Bệnh xơ nang và các bệnh di truyền phổ biến

Xơ nang là một bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường, giới hạn tuổi thọ, do đột biến gen CFTR gây ra, gen này mã hóa một kênh clorua; sự rối loạn chức năng của nó dẫn đến các chất tiết đặc làm tổn thương phổi, tuyến tụy và các cơ quan khác. Đây là bệnh di truyền phổ biến nhất rút ngắn tuổi thọ ở nhiều quần thể gốc Âu và được dùng làm ví dụ chính về một bệnh mãn tính đơn gen phổ biến ở trẻ em.

Definition

Xơ nang là một bệnh đa hệ thống lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen mã hóa bộ điều hòa dẫn truyền qua màng xơ nang (CFTR), một kênh clorua mà sự rối loạn chức năng của nó tạo ra các chất tiết nhớt bất thường ảnh hưởng đến đường hô hấp, tuyến tụy, ruột và các cơ quan ngoại tiết khác.

Scope

Mục này đề cập đến bệnh xơ nang như một mô hình bệnh hệ thống mãn tính đơn gen: khiếm khuyết gen CFTR, sinh lý bệnh đa cơ quan do đó, sự di truyền và dịch tễ học của nó, và quá trình lịch sử từ việc phát hiện gen đến liệu pháp nhắm mục tiêu đột biến. Nó giới thiệu, nhưng không liệt kê, loại bệnh di truyền phổ biến ở trẻ em rộng hơn, và liên kết chéo đến các mục bệnh di truyền chuyên biệt. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Đột biến gen CFTR tạo ra bệnh đa cơ quan như thế nào?
• Tại sao bệnh xơ nang được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường?
• Bệnh này minh họa các nguyên tắc chung của các rối loạn đơn gen phổ biến như thế nào?
• Việc xác định gen gây bệnh đã thay đổi sự hiểu biết và điều trị bệnh như thế nào?

Key concepts

• Gen CFTR và kênh clorua
• Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
• Mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình
• Vận chuyển ion bị lỗi và các chất tiết nhớt
• Ảnh hưởng ngoại tiết đa cơ quan
• Sàng lọc sơ sinh
• Liệu pháp điều biến CFTR

Mechanisms

Xơ nang là do đột biến gen CFTR, gen này mã hóa một kênh clorua được điều hòa bởi AMP vòng tại bề mặt đỉnh của các tế bào biểu mô. Mất hoặc suy giảm chức năng CFTR làm gián đoạn vận chuyển ion và nước qua biểu mô, tạo ra các chất tiết mất nước, nhớt. Trong đường hô hấp, điều này làm suy giảm thanh thải nhầy-lông chuyển và dẫn đến nhiễm trùng mãn tính và tổn thương phổi tiến triển; trong tuyến tụy, nó làm tắc nghẽn ống dẫn và gây suy tụy ngoại tiết; và các quá trình tương tự ảnh hưởng đến ruột, gan và đường sinh sản. Vì cần hai bản sao gen bị lỗi, bệnh tuân theo di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

Xơ nang là bệnh mãn tính đơn gen phổ biến điển hình ở trẻ em, đòi hỏi quản lý đa cơ quan suốt đời và minh họa cách một khiếm khuyết phân tử duy nhất tạo ra bệnh hệ thống. Tỷ lệ sống sót đã cải thiện đáng kể qua nhiều thập kỷ, biến một căn bệnh thời thơ ấu từng gây tử vong thành một tình trạng mãn tính kéo dài đến tuổi trưởng thành. Mục này mô tả bệnh theo khái niệm và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Xơ nang là một trong những bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường phổ biến nhất giới hạn tuổi thọ ở các quần thể gốc Âu, với tần suất được báo cáo thấp hơn ở các nhóm tổ tiên khác, và ngày càng được xác định thông qua sàng lọc sơ sinh (Elborn, 2016). Tần suất người mang gen là đáng kể ở các quần thể bị ảnh hưởng, phù hợp với di truyền lặn của nó.

Evidence & guidelines

Sinh lý bệnh và khung lâm sàng được tóm tắt ở đây dựa trên một bài đánh giá tường thuật lớn (Elborn, 2016); cơ sở phân tử dựa trên việc xác định và nhân bản gen CFTR (Riordan et al., 1989); và nguyên tắc điều trị nhắm mục tiêu đột biến được minh họa bằng thử nghiệm một chất tăng cường CFTR ở bệnh nhân mang đột biến G551D (Ramsey et al., 2011). Các phác đồ điều trị cụ thể được điều chỉnh bởi hướng dẫn đồng thuận hiện hành, mà mục tham khảo này không tái tạo.

History

Xơ nang được xác định là một bệnh riêng biệt vào những năm 1930, khi Dorothy Andersen mô tả những thay đổi đặc trưng của tuyến tụy. Một bước ngoặt lớn đến vào năm 1989 với việc xác định và nhân bản gen CFTR, đã tiết lộ nguyên nhân phân tử (Riordan et al., 1989). Nhiều thập kỷ sau, các loại thuốc nhắm trực tiếp vào protein CFTR bị lỗi - bắt đầu với một chất tăng cường hiệu quả trong đột biến G551D - đã mở ra một kỷ nguyên điều trị đặc hiệu đột biến (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

Tại sao bệnh xơ nang lại ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau?

Protein CFTR là một kênh clorua có mặt trong các tế bào biểu mô khắp cơ thể, vì vậy sự rối loạn chức năng của nó làm gián đoạn các chất tiết trong đường hô hấp, tuyến tụy, ruột, gan và đường sinh sản, tạo ra một bệnh đa cơ quan từ một khiếm khuyết gen duy nhất.

Bệnh xơ nang là bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường có nghĩa là gì?

Một đứa trẻ chỉ mắc bệnh xơ nang khi cả hai bản sao của gen CFTR đều mang đột biến gây bệnh; những người chỉ có một bản sao bị thay đổi thường là người mang gen khỏe mạnh.