Tính không đồng nhất alen trong bệnh di truyền

Tính không đồng nhất alen là tình trạng trong đó nhiều đột biến khác nhau trong cùng một gen có thể gây ra cùng một bệnh (hoặc một bệnh liên quan). Điều này có nghĩa là một gen gây bệnh duy nhất có thể mang hàng trăm hoặc hàng nghìn biến thể gây bệnh riêng biệt trên các cá thể bị ảnh hưởng.

Definition

Tính không đồng nhất alen là sự xuất hiện của nhiều alen gây bệnh khác nhau tại một locus duy nhất, sao cho các cá thể bị ảnh hưởng khác nhau có thể mang các đột biến khác nhau trong cùng một gen nhưng lại biểu hiện cùng một rối loạn.

Scope

Mục này phân biệt tính không đồng nhất alen (nhiều đột biến khác nhau trong một gen) với tính không đồng nhất locus (đột biến trong các gen khác nhau gây ra một bệnh), giải thích lý do phát sinh và ghi nhận những hệ quả của nó đối với việc xét nghiệm và mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình. Đây là một chủ đề khái niệm trong các rối loạn đơn gen và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào mà nhiều đột biến khác nhau trong một gen có thể gây ra cùng một bệnh?
• Tính không đồng nhất alen khác với tính không đồng nhất locus như thế nào?
• Tính không đồng nhất alen có ý nghĩa gì đối với chiến lược xét nghiệm di truyền?
• Nó làm phức tạp mối tương quan kiểu gen-kiểu hình như thế nào?

Key concepts

• Nhiều alen gây bệnh tại một locus
• Các biến thể phổ biến so với biến thể riêng biệt (hiếm)
• Dị hợp tử kép
• Sự khác biệt với tính không đồng nhất locus
• Ý nghĩa đối với các phương pháp phát hiện biến thể

Mechanisms

Vì nhiều thay đổi trình tự khác nhau trong một gen có thể làm gián đoạn sản phẩm của nó, một gen gây bệnh duy nhất thường tích lũy một phổ rộng các alen gây bệnh trong quần thể, một số phổ biến và nhiều alen hiếm hoặc đặc trưng cho từng gia đình. Phân tích di truyền bệnh xơ nang của Kerem và cộng sự đã chỉ ra một alen CFTR phổ biến cùng với bằng chứng về các biến thể bổ sung, trở thành một minh họa tiêu chuẩn về tính không đồng nhất alen. Lớp chức năng của mỗi alen (mất chức năng, trội-âm tính, tăng chức năng), như được Wilkie trình bày, giúp giải thích tại sao các alen khác nhau trong cùng một gen có thể hội tụ thành một kiểu hình tương tự hoặc ngược lại, tạo ra các kiểu hình khác biệt. Tính không đồng nhất alen cũng giải thích tình trạng dị hợp tử kép, trong đó một cá thể bị ảnh hưởng mang hai alen đột biến khác nhau của cùng một gen.

Clinical relevance

Tính không đồng nhất alen là lý do tại sao việc xét nghiệm toàn diện một gen gây bệnh thường yêu cầu giải trình tự toàn bộ gen thay vì kiểm tra một biến thể duy nhất, và tại sao việc giải thích biến thể phải xem xét nhiều thay đổi có thể xảy ra. Nó được mô tả ở đây để giải thích sự phức tạp của gen gây bệnh và không phải là cơ sở để lựa chọn xét nghiệm hoặc quản lý bất kỳ cá nhân nào.

History

Khi các gen gây bệnh được giải trình tự từ cuối những năm 1980, rõ ràng là hầu hết chúng mang nhiều biến thể gây bệnh riêng biệt chứ không phải một đột biến tái phát duy nhất. Bệnh xơ nang là một ví dụ ban đầu và có ảnh hưởng, và việc lập danh mục các biến thể alen trong các nguồn tài nguyên như OMIM và các cơ sở dữ liệu đặc hiệu locus đã thiết lập tính không đồng nhất alen như một đặc điểm thường xuyên của bệnh đơn gen.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tính không đồng nhất alen và locus là gì?

Tính không đồng nhất alen có nghĩa là các đột biến khác nhau trong cùng một gen gây ra bệnh; tính không đồng nhất locus có nghĩa là các đột biến trong các gen khác nhau gây ra cùng một rối loạn lâm sàng.

Tại sao tính không đồng nhất alen lại quan trọng đối với xét nghiệm di truyền?

Nếu một gen có thể mang nhiều biến thể gây bệnh khác nhau, việc tìm kiếm một đột biến cụ thể có thể bỏ sót nguyên nhân, vì vậy thường phải kiểm tra toàn bộ gen.