Các Protein Họ BCL-2 và Quá Trình Apoptosis Ty Thể

Họ protein BCL-2 điều chỉnh con đường apoptosis nội tại, phụ thuộc ty thể, bằng cách kiểm soát sự thấm của màng ngoài ty thể. Sự cân bằng giữa các thành viên ủng hộ sự sống và các thành viên ủng hộ sự chết quyết định liệu một tế bào có vượt qua ngưỡng để đi đến cái chết hay không.

Definition

Các protein họ BCL-2 là một nhóm các yếu tố điều hòa có cấu trúc liên quan, chia sẻ các miền tương đồng BCL-2 (BH), bao gồm các thành viên chống apoptosis, các thành viên gây apoptosis có chức năng hiệu ứng, và các thành viên chỉ có miền BH3 gây apoptosis, mà sự tương tác tổng thể của chúng kiểm soát sự thấm của màng ngoài ty thể và do đó là con đường apoptosis nội tại.

Scope

Mục này bao gồm ba lớp chức năng của họ BCL-2, cách chúng điều hòa sự thấm của màng ngoài ty thể, sự giải phóng cytochrome c và các yếu tố gây apoptosis khác, và cách con đường nội tại này tích hợp với phần còn lại của bộ máy apoptosis. Nó bổ sung cho các mục về caspase và về các thụ thể chết. Đây là một mục tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các thành viên họ BCL-2 quyết định sự sống hay chết của tế bào như thế nào?
• Ba lớp chức năng là gì và chúng tương tác như thế nào?
• Màng ngoài ty thể bị thấm như thế nào?
• Con đường nội tại này kết nối với sự hoạt hóa caspase như thế nào?

Key concepts

• Các thành viên chống apoptosis (ví dụ: BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• Các yếu tố gây apoptosis (BAX, BAK)
• Các protein chỉ có miền BH3 (ví dụ: BID, BIM, PUMA, NOXA)
• Sự thấm màng ngoài ty thể (MOMP)
• Giải phóng cytochrome c
• Tương tác miền BH3
• Ngưỡng sống sót và cam kết đi đến cái chết

Mechanisms

Họ này bao gồm các thành viên chống apoptosis thúc đẩy sự sống sót, các yếu tố gây apoptosis BAX và BAK có thể làm thấm màng ngoài ty thể, và các protein chỉ có miền BH3 hoạt động như các cảm biến căng thẳng ở thượng nguồn (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Khi các tín hiệu ủng hộ sự chết chiếm ưu thế, BAX và BAK oligomer hóa để làm thấm màng ngoài ty thể, giải phóng cytochrome c và các yếu tố khác vào bào tương; cytochrome c sau đó thúc đẩy sự lắp ráp apoptosome và hoạt hóa caspase-9, liên kết họ BCL-2 với các caspase thực hiện (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Sự phong phú tương đối và các tương tác liên kết của các thành viên ủng hộ và chống apoptosis thiết lập một ngưỡng quyết định liệu tế bào có đi đến cái chết hay không.

Clinical relevance

Sự biểu hiện quá mức của các thành viên chống apoptosis trong họ BCL-2 giúp các tế bào ung thư trốn tránh cái chết và kháng trị liệu, đó là lý do tại sao họ này là một khái niệm trung tâm trong việc hiểu sự trốn tránh apoptosis và cơ sở lý luận đằng sau các tác nhân bắt chước các protein chỉ có miền BH3 (Youle & Strasser, 2008). Mục này mô tả các cơ chế và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Nội dung phản ánh các đánh giá cơ bản và tổng hợp về họ BCL-2 và apoptosis ty thể (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

BCL-2 lần đầu tiên được xác định là một proto-oncogene thúc đẩy sự sống sót chứ không phải sự tăng sinh, định hình lại ung thư một phần là một rối loạn của sự chết tế bào bị lỗi. Công trình nghiên cứu sau đó đã xác định các thành viên ủng hộ và chống apoptosis của họ, các cảm biến chỉ có miền BH3, và vai trò của BAX/BAK trong việc làm thấm ty thể, thiết lập con đường nội tại như một quyết định sống-chết được điều hòa (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

Họ BCL-2 quyết định sự chết của tế bào như thế nào?

Sự cân bằng giữa các thành viên chống apoptosis thúc đẩy sự sống sót và các yếu tố gây apoptosis cùng các cảm biến chỉ có miền BH3 thiết lập một ngưỡng; khi các thành viên ủng hộ sự chết chiếm ưu thế, màng ngoài ty thể bị thấm và tế bào cam kết đi vào quá trình apoptosis.

Sự thấm màng ngoài ty thể là gì?

Đó là sự kiện do BAX/BAK làm trung gian giải phóng cytochrome c và các yếu tố gây apoptosis khác từ ty thể, kích hoạt sự hình thành apoptosome và hoạt hóa caspase trong con đường nội tại.