Thuốc Catecholamine

Thuốc catecholamine là các chất giống giao cảm được xây dựng trên cấu trúc catechol-amine — trong số đó có các chất dẫn truyền nội sinh norepinephrine, epinephrine và dopamine, cùng với chất tương tự tổng hợp dobutamine. Chúng tác động lên các thụ thể adrenergic và dopaminergic để tăng khả năng co bóp và nhịp tim, điều hòa trương lực mạch máu, và chúng là các thuốc tăng co bóp cơ tim dương tính nguyên mẫu được sử dụng để hỗ trợ tuần hoàn cấp tính.

Definition

Catecholamine là các hợp chất chứa nhân catechol (một vòng benzen với hai nhóm hydroxyl liền kề) và một chuỗi bên amine; với vai trò là thuốc, chúng hoạt động như các chất chủ vận tại các thụ thể adrenergic và/hoặc dopaminergic, tạo ra các tác dụng phụ thuộc vào liều lượng và phân nhóm trên tim và mạch máu.

Scope

Chủ đề này bao gồm dược lý học của nhóm catecholamine: cấu trúc hóa học chung của chúng, các thụ thể adrenergic và dopaminergic mà chúng tác động, và cách chọn lọc thụ thể chuyển thành các tác dụng trên tim và mạch máu. Nó coi nhóm này như một chủ đề dược lý học tham khảo và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị cá thể hóa.

Core questions

• Cấu trúc catechol xác định sự gắn kết thụ thể và chuyển hóa bởi catechol-O-methyltransferase và monoamine oxidase như thế nào?
• Ái lực tương đối của mỗi catecholamine đối với các thụ thể alpha, beta-1, beta-2 và dopaminergic giải thích các đặc điểm tim mạch khác nhau của chúng như thế nào?
• Tại sao sự kích thích adrenergic kéo dài lại dẫn đến giảm nhạy cảm và điều hòa giảm thụ thể trong tim suy?

Key concepts

• Nhân catechol và chuỗi bên amine
• Kích thích thụ thể Beta-1 và tác dụng tăng co bóp/tăng nhịp tim dương tính
• Co mạch qua trung gian Alpha-1 và giãn mạch qua trung gian Beta-2
• Tác dụng của thụ thể dopaminergic
• Giảm nhạy cảm và điều hòa giảm thụ thể
• Thời gian bán hủy ngắn và chuyển hóa bởi COMT và MAO

Mechanisms

Catecholamine liên kết với các thụ thể adrenergic và dopaminergic liên kết với protein G. Kích thích beta-1 hoạt hóa Gs, làm tăng cyclic AMP và hoạt động của protein kinase A, điều này làm tăng sự xâm nhập của canxi qua các kênh loại L và tăng tốc chu trình canxi, tạo ra lực co bóp lớn hơn và nhịp tim nhanh hơn. Kích thích alpha-1 gây co mạch thông qua Gq và phospholipase C, trong khi kích thích beta-2 gây giãn mạch. Sự cân bằng của các ái lực này khác nhau giữa các tác nhân — epinephrine tác động lên thụ thể alpha và beta, norepinephrine chủ yếu là alpha và beta-1 với ít beta-2, dopamine bổ sung các tác dụng dopaminergic, và dobutamine là một chất chủ vận beta-1 tương đối chọn lọc. Cấu trúc catechol làm cho các tác nhân này trở thành cơ chất cho catechol-O-methyltransferase và monoamine oxidase, khiến chúng có thời gian tác dụng ngắn. Sự kích thích adrenergic mãn tính, như trong suy tim, dẫn đến sự giảm nhạy cảm và điều hòa giảm của thụ thể beta, hạn chế lợi ích bền vững.

Clinical relevance

Catecholamine là các tác nhân tham chiếu để hiểu dược lý học adrenergic và hỗ trợ huyết động cấp tính, và các thử nghiệm so sánh chúng cung cấp thông tin về cách đọc cơ sở bằng chứng. Ví dụ, thử nghiệm SOAP II đã so sánh dopamine và norepinephrine như các thuốc co mạch hàng đầu trong sốc và được trích dẫn rộng rãi trong việc đánh giá các tác nhân này. Mục này mô tả các cơ chế và bằng chứng và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân; nó không chứa thông tin về liều lượng.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm ngẫu nhiên SOAP II (De Backer và cộng sự, 2010) là một nghiên cứu so sánh quan trọng giữa dopamine và norepinephrine trong sốc và thường được tham chiếu khi thảo luận về các tác nhân này. Các đánh giá về hệ thống adrenergic trong suy tim đặt catecholamine vào bệnh sinh rộng hơn của sự hoạt hóa giao cảm. Các nguồn này được trích dẫn để định hướng và không được sao chép thành các khuyến nghị.

History

Các tác dụng sinh lý của chiết xuất tuyến thượng thận đã được mô tả vào khoảng đầu thế kỷ XX, và epinephrine là một trong những hormone đầu tiên được phân lập và tổng hợp. Đề xuất của Raymond Ahlquist năm 1948 về các thụ thể adrenergic alpha và beta riêng biệt đã cung cấp một khuôn khổ để hiểu tại sao các catecholamine khác nhau lại tạo ra các tác dụng khác nhau, và việc nhân bản phân tử và đặc tính hóa các thụ thể adrenergic sau này đã tinh chỉnh bức tranh đó và giải thích tác dụng thuốc chọn lọc theo phân nhóm.

Debates

Catecholamine nào được ưu tiên làm thuốc co mạch hàng đầu trong sốc?

Bằng chứng từ các thử nghiệm so sánh đã nêu lên lo ngại về rối loạn nhịp tim với dopamine so với norepinephrine, chuyển hướng thảo luận sang norepinephrine trong nhiều trường hợp, mặc dù câu hỏi này vẫn phụ thuộc vào ngữ cảnh và ở đây chỉ được coi là vấn đề đánh giá bằng chứng.

Key figures

• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• de-backer-2010
• lymperopoulos-2013

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một loại thuốc trở thành catecholamine?

Về mặt hóa học, một catecholamine có một vòng catechol (một vòng benzen với hai nhóm hydroxyl liền kề) cộng với một chuỗi bên amine. Norepinephrine, epinephrine, dopamine và dobutamine tổng hợp đều có cấu trúc này và tác động lên các thụ thể adrenergic và dopaminergic.

Tại sao catecholamine lại có thời gian tác dụng ngắn như vậy?

Cấu trúc catechol của chúng khiến chúng trở thành cơ chất nhanh chóng cho các enzyme catechol-O-methyltransferase và monoamine oxidase, những enzyme này phân hủy chúng nhanh chóng, vì vậy tác dụng của chúng ngắn và chúng thường được truyền liên tục trong chăm sóc cấp tính.