Thuốc ức chế Phosphodiesterase

Thuốc ức chế phosphodiesterase là những loại thuốc ngăn chặn các enzyme phân hủy nucleotide vòng, làm tăng cyclic AMP hoặc cyclic GMP nội bào. Trong bối cảnh tim mạch, các thành viên có tác dụng tăng co bóp là thuốc ức chế phosphodiesterase-3 như milrinone, giúp tăng cường khả năng co bóp của tim và làm giãn mạch máu — được mô tả là "thuốc tăng co bóp và giãn mạch" (inodilators) — mà không tác động trực tiếp lên các thụ thể adrenergic.

Definition

Thuốc ức chế phosphodiesterase là các tác nhân ức chế một hoặc nhiều dạng đồng phân của enzyme phosphodiesterase, enzyme này thủy phân cyclic AMP và cyclic GMP; các thuốc tăng co bóp tim trong nhóm này là các chất ức chế chọn lọc phosphodiesterase-3, làm tăng cyclic AMP trong tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu.

Scope

Chủ đề này bao gồm họ enzyme phosphodiesterase như một mục tiêu thuốc, với trọng tâm là các thuốc ức chế PDE3 được sử dụng làm thuốc tăng co bóp dương tính trong dược lý tim mạch. Nó đặt chúng một cách cơ chế so với catecholamine và ghi nhận siêu họ phosphodiesterase rộng hơn. Đây là một mục nhập dược lý tham khảo và không đưa ra liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Làm thế nào mà việc ức chế phosphodiesterase-3 đồng thời tạo ra tác dụng tăng co bóp dương tính và giãn mạch?
• Tại sao cơ chế này được mô tả là độc lập với thụ thể adrenergic, và lợi thế đó mang lại điều gì trong tim suy giảm nhạy cảm?
• Tại sao các thuốc ức chế phosphodiesterase có tác dụng tăng co bóp lại cải thiện huyết động nhưng không cải thiện, và trong một số thử nghiệm còn làm xấu đi, tỷ lệ sống còn?

Key concepts

• Siêu họ enzyme Phosphodiesterase và tính chọn lọc đồng phân
• Cyclic AMP và cyclic GMP là các chất truyền tin thứ cấp
• Ức chế PDE3 và tăng cyclic AMP trong tế bào cơ tim
• Hiệu ứng tăng co bóp và giãn mạch (kết hợp tăng co bóp và giãn mạch)
• Tác dụng tăng co bóp độc lập với thụ thể adrenergic
• Nguy cơ loạn nhịp tim do tăng cyclic AMP

Mechanisms

Phosphodiesterase thủy phân các nucleotide vòng cyclic AMP và cyclic GMP, chấm dứt quá trình truyền tín hiệu của chúng. Ức chế phosphodiesterase-3, dạng đồng phân nổi bật trong mô tim và mạch máu, ngăn chặn sự phân hủy của cyclic AMP. Trong tế bào cơ tim, sự tăng cyclic AMP dẫn đến tăng hoạt động của protein kinase A, tăng dòng calci vào và tăng lực co bóp, phản ánh hiệu ứng hạ nguồn của kích thích beta-adrenergic nhưng bỏ qua chính thụ thể — đó là lý do tại sao các loại thuốc này có thể hoạt động ngay cả khi các thụ thể beta bị giảm nhạy cảm. Trong cơ trơn mạch máu, sự tăng cyclic AMP tương tự thúc đẩy sự giãn cơ và giãn mạch, tạo ra hồ sơ "tăng co bóp và giãn mạch" (inodilator) kết hợp. Bởi vì tác dụng tăng co bóp phụ thuộc vào sự tăng cyclic AMP và calci nội bào, nó chia sẻ nguy cơ tăng nhu cầu oxy và loạn nhịp tim của catecholamine.

Clinical relevance

Các thuốc ức chế PDE3 minh họa cách một cơ chế hậu thụ thể có thể tái tạo tác dụng tăng co bóp adrenergic, và lịch sử thử nghiệm của chúng là một ví dụ tiêu chuẩn trong đánh giá bằng chứng về khoảng cách giữa các điểm cuối huyết động học và sống còn. Nhóm thuốc này được thảo luận ở đây để giải thích cơ chế và cấu trúc bằng chứng của nó, không phải để hướng dẫn chăm sóc cá nhân, và không cung cấp liều lượng.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm PROMISE (Packer và cộng sự, 1991) cho thấy milrinone đường uống làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn tính nặng, và thử nghiệm OPTIME-CHF (Cuffe và cộng sự, 2002) không tìm thấy lợi ích từ milrinone tiêm tĩnh mạch ngắn hạn trong các đợt cấp tính. Hướng dẫn suy tim hiện đại, bao gồm các hướng dẫn của ESC năm 2021, theo đó gán cho thuốc tăng co bóp một vai trò hạn chế. Các nguồn này chỉ được trích dẫn để định hướng.

History

Các enzyme phosphodiesterase được đặc trưng là các hoạt động phân hủy nucleotide vòng vào giữa thế kỷ XX, và các thuốc tăng co bóp bipyridine (amrinone và milrinone) được phát triển vào cuối những năm 1970 và 1980 như các tác nhân có thể làm tăng cyclic AMP tim mà không cần kích thích thụ thể beta. Sự nhiệt tình ban đầu đối với các tác dụng huyết động học của chúng đã giảm bớt khi các thử nghiệm đối chứng cho thấy không có lợi ích sống còn và, đối với liệu pháp uống mạn tính, tăng tỷ lệ tử vong, điều này đã định hình lại vai trò của chúng và củng cố bài học rộng hơn về các thuốc tăng co bóp dương tính trong suy tim.

Debates

Thuốc ức chế PDE3 nên có vai trò gì, nếu có, trong suy tim?

Lợi ích huyết động học của chúng bị bù đắp bởi kết quả sống còn từ trung tính đến có hại trong các thử nghiệm lớn, vì vậy việc sử dụng chúng thường bị giới hạn trong các bối cảnh ngắn hạn hoặc bắc cầu; sự cân bằng giữa lợi ích và tác hại vẫn còn được tranh luận và được trình bày ở đây chỉ như một câu hỏi đánh giá bằng chứng.

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

Tại sao các thuốc ức chế PDE3 được gọi là thuốc tăng co bóp và giãn mạch (inodilators)?

Ức chế phosphodiesterase-3 làm tăng cyclic AMP trong cả cơ tim và cơ trơn mạch máu. Trong tim, điều này làm tăng lực co bóp (tác dụng tăng co bóp), và trong mạch máu, nó gây giãn mạch (giãn mạch), vì vậy một loại thuốc duy nhất tạo ra cả hai hiệu ứng cùng một lúc.

Thuốc ức chế PDE3 khác với catecholamine như thế nào?

Cả hai đều làm tăng cyclic AMP trong tế bào cơ tim, nhưng catecholamine làm như vậy bằng cách kích thích các thụ thể beta-adrenergic, trong khi các thuốc ức chế PDE3 ngăn chặn sự phân hủy của cyclic AMP ở hạ nguồn thụ thể. Điều này cho phép các thuốc ức chế PDE3 hoạt động ngay cả khi các thụ thể beta bị giảm nhạy cảm, như trong suy tim mạn tính.