Các Tác Nhân Tăng Sức Co Bóp Khác

Ngoài các catecholamine, thuốc ức chế phosphodiesterase và glycoside tim, còn có một nhóm các tác nhân tăng sức co bóp hoạt động thông qua các cơ chế mới hơn hoặc cơ chế lai — chủ yếu là các chất nhạy cảm với canxi như levosimendan, làm tăng khả năng co bóp bằng cách làm cho các protein co bóp phản ứng tốt hơn với canxi thay vì làm tăng chính lượng canxi. Chúng được phát triển để đạt được tác dụng tăng sức co bóp trong khi tránh được các hạn chế về quá tải canxi của các nhóm thuốc cũ hơn.

Definition

Các tác nhân tăng sức co bóp khác là các thuốc trợ tim làm tăng khả năng co bóp của cơ tim thông qua các cơ chế khác biệt so với kích thích adrenergic, ức chế phosphodiesterase hoặc ức chế ATPase natri-kali; các ví dụ chính là các chất nhạy cảm với canxi, giúp tăng cường khả năng phản ứng với canxi của các protein co bóp.

Scope

Chủ đề này tập hợp các thuốc tăng sức co bóp dương tính không thuộc ba nhóm chính, tập trung vào các chất nhạy cảm với canxi (đặc biệt là levosimendan) và một ghi chú về các cơ chế mới nổi. Nó phân loại chúng theo cơ chế hoạt động, cách chúng tương tác với bộ máy co bóp và canxi nội bào. Đây là một mục tham khảo dược lý và không cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Làm thế nào việc làm nhạy cảm các protein co bóp với canxi lại làm tăng khả năng co bóp mà không làm tăng tải lượng canxi nội bào?
• Lợi thế lý thuyết nào mà cơ chế bảo tồn canxi mang lại so với các thuốc tăng sức co bóp phụ thuộc vào cyclic-AMP?
• Liệu các tác nhân có cơ chế mới có thoát khỏi những hạn chế về khả năng sống sót được thấy với các thuốc tăng sức co bóp dương tính cũ hơn không?

Key concepts

• Sự nhạy cảm với canxi của troponin C
• Tác dụng tăng sức co bóp mà không làm tăng canxi nội bào
• Levosimendan và tác dụng giãn mạch bổ sung của nó (kênh KATP)
• Cơ sở hợp lý của việc bảo tồn canxi và giảm gánh nặng nhu cầu oxy
• Sự khác biệt với các thuốc tăng sức co bóp phụ thuộc vào cyclic-AMP
• Các cơ chế nhắm mục tiêu trực tiếp vào myosin mới nổi

Mechanisms

Các chất nhạy cảm với canxi làm tăng ái lực của protein điều hòa troponin C đối với canxi, do đó, với một nồng độ canxi nội bào nhất định, các sợi co bóp tạo ra nhiều lực hơn. Bởi vì khả năng co bóp được tăng cường mà không làm tăng canxi, cơ chế này nhằm mục đích tránh tăng nhu cầu oxy và quá tải canxi gây loạn nhịp đặc trưng của catecholamine và thuốc ức chế phosphodiesterase. Levosimendan, ví dụ được nghiên cứu kỹ nhất, kết hợp khả năng nhạy cảm với canxi với việc mở các kênh kali nhạy cảm với ATP trong cơ trơn mạch máu, bổ sung thêm tác dụng giãn mạch; nó cũng có hoạt tính ức chế phosphodiesterase ở nồng độ cao hơn, do đó hồ sơ của nó một phần là hỗn hợp. Danh mục rộng hơn cũng bao gồm các phương pháp thử nghiệm mới hơn nhắm mục tiêu trực tiếp hơn vào các protein co bóp của tim, phản ánh nỗ lực liên tục nhằm tách biệt tác dụng tăng sức co bóp khỏi việc tải canxi.

Clinical relevance

Các tác nhân này được nghiên cứu chủ yếu như các lựa chọn thay thế cho các thuốc tăng sức co bóp cũ hơn trong suy tim mất bù cấp tính, và các thử nghiệm của chúng được tham khảo khi cân nhắc liệu một cơ chế mới có làm thay đổi cán cân lợi ích-nguy cơ hay không. Mục này mô tả cơ chế và cấu trúc của bằng chứng và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân; nó không bao gồm thông tin về liều lượng.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm SURVIVE (Mebazaa và cộng sự, 2007) đã so sánh levosimendan với dobutamine trong suy tim mất bù cấp tính và không cho thấy lợi ích sống sót đối với levosimendan, làm giảm kỳ vọng rằng một cơ chế bảo tồn canxi sẽ vượt qua các giới hạn sống sót của tác dụng tăng sức co bóp. Hướng dẫn suy tim ESC năm 2021 do đó giữ các thuốc tăng sức co bóp, bao gồm các chất nhạy cảm với canxi, ở một vai trò hạn chế. Các nguồn này chỉ được trích dẫn để định hướng.

History

Sự quan tâm đến các chất nhạy cảm với canxi tăng lên vào những năm 1980 và 1990 từ việc nhận ra rằng các thuốc tăng sức co bóp phụ thuộc vào cyclic-AMP cải thiện huyết động nhưng làm xấu đi khả năng sống sót, thúc đẩy việc tìm kiếm các tác nhân tăng cường co bóp mà không làm tăng canxi nội bào. Levosimendan nổi lên từ chương trình này và được thử nghiệm trong các thử nghiệm lớn vào những năm 2000; kết quả sống sót trung tính của nó trong SURVIVE, cùng với kinh nghiệm rộng hơn về thuốc tăng sức co bóp, đã giữ cho lĩnh vực này hướng tới các cơ chế cuối cùng có thể tách biệt lợi ích co bóp khỏi tác hại, bao gồm các tác nhân nhắm mục tiêu trực tiếp vào myosin gần đây hơn.

Debates

Liệu sự nhạy cảm với canxi có thoát khỏi những hạn chế về khả năng sống sót của các thuốc tăng sức co bóp cũ hơn không?

Cơ sở hợp lý của việc bảo tồn canxi dự đoán một hồ sơ an toàn tốt hơn, nhưng thử nghiệm ngẫu nhiên chính của levosimendan đã không chứng minh được lợi thế sống sót so với dobutamine, vì vậy liệu cơ chế này có mang lại lợi thế lâm sàng hay không vẫn chưa được giải quyết và ở đây chỉ được coi là một câu hỏi đánh giá bằng chứng.

Seminal works

• mebazaa-2007

Frequently asked questions

Chất nhạy cảm với canxi là gì?

Chất nhạy cảm với canxi là một thuốc tăng sức co bóp làm tăng lực co bóp của tim bằng cách làm cho các protein co bóp (thông qua troponin C) phản ứng tốt hơn với canxi, thay vì làm tăng lượng canxi bên trong tế bào. Levosimendan là ví dụ chính.

Tại sao lại phát triển các thuốc tăng sức co bóp không làm tăng canxi nội bào?

Các thuốc tăng sức co bóp cũ hơn làm tăng canxi hoặc cyclic AMP cũng làm tăng nhu cầu oxy cơ tim và nguy cơ loạn nhịp, điều này làm giảm lợi ích của chúng. Các cơ chế bảo tồn canxi được thiết kế để tăng cường co bóp trong khi tránh được gánh nặng quá tải canxi đó, mặc dù các thử nghiệm vẫn chưa xác nhận được lợi thế sống sót rõ ràng.