Thuốc ức chế miễn dịch chống tăng sinh

Thuốc ức chế miễn dịch chống tăng sinh là những loại thuốc ức chế phản ứng miễn dịch bằng cách ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào lympho sau khi chúng được kích hoạt. Trong ghép tạng, nhóm này bao gồm các chất chống chuyển hóa mycophenolate và azathioprine, những chất can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA, và các chất ức chế mTOR sirolimus và everolimus, những chất ngăn chặn một con đường tín hiệu tăng sinh quan trọng; chúng thường được sử dụng cùng với một chất ức chế calcineurin và steroid.

Definition

Thuốc ức chế miễn dịch chống tăng sinh là các tác nhân ức chế sự mở rộng dòng vô tính của các tế bào lympho đã được kích hoạt, bằng cách ngăn chặn tổng hợp purine (DNA) (mycophenolate, azathioprine) hoặc bằng cách ức chế con đường tín hiệu mục tiêu rapamycin ở động vật có vú (mTOR) (sirolimus, everolimus).

Scope

Chủ đề này bao gồm các tác nhân chống tăng sinh được sử dụng làm trụ cột thứ hai trong việc duy trì ức chế miễn dịch: các chất chống chuyển hóa tổng hợp purine (mycophenolate, azathioprine) và các chất ức chế mTOR (sirolimus, everolimus). Nó đề cập đến các cơ chế riêng biệt của chúng, vai trò bổ trợ của chúng trong các phác đồ kết hợp, và các độc tính chính của chúng. Đây là tài liệu tham khảo về nhóm thuốc này, không phải hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Việc ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào lympho ức chế phản ứng miễn dịch dị ứng như thế nào?
• Các chất chống chuyển hóa khác biệt về cơ chế như thế nào so với các chất ức chế mTOR?
• Tại sao các tác nhân chống tăng sinh được sử dụng kết hợp với các chất ức chế calcineurin thay vì dùng đơn độc?
• Những độc tính đặc trưng nào phân biệt các tác nhân này?

Key concepts

• Chất chống chuyển hóa (mycophenolate, azathioprine)
• Ức chế inosine monophosphate dehydrogenase
• Chất ức chế mTOR (sirolimus, everolimus)
• Ngăn chặn sự mở rộng dòng vô tính của tế bào lympho
• Suy tủy và độc tính đường tiêu hóa
• Ức chế miễn dịch kết hợp (bổ trợ)

Mechanisms

Các chất chống chuyển hóa tác động lên quá trình tổng hợp DNA: axit mycophenolic ức chế chọn lọc inosine monophosphate dehydrogenase, enzyme giới hạn tốc độ của quá trình tổng hợp guanosine-nucleotide de novo mà các tế bào lympho tăng sinh phụ thuộc vào, trong khi azathioprine được chuyển hóa thành các chất tương tự purine làm gián đoạn quá trình tổng hợp nucleotide rộng hơn. Các chất ức chế mTOR sirolimus và everolimus liên kết với protein gắn FK-12 và ức chế mục tiêu rapamycin ở động vật có vú, ngăn chặn tín hiệu do cytokine điều khiển quá trình chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S. Trong mỗi trường hợp, các tế bào lympho đã được kích hoạt bị ngăn chặn không cho mở rộng, bổ sung cho việc ngăn chặn kích hoạt thượng nguồn do các chất ức chế calcineurin tạo ra. Các độc tính điển hình của nhóm bao gồm suy tủy và các tác dụng trên đường tiêu hóa đối với các chất chống chuyển hóa, và suy giảm lành vết thương và các tác dụng chuyển hóa đối với các chất ức chế mTOR.

Clinical relevance

Các tác nhân chống tăng sinh là một thành phần thứ hai tiêu chuẩn của các phác đồ duy trì, cho phép ức chế phản ứng miễn dịch dị ứng ở hai điểm và góp phần làm giảm tỷ lệ thải ghép; các chất ức chế mTOR còn cung cấp một lựa chọn bảo tồn calcineurin. Mục này mô tả dược lý của nhóm thuốc để tham khảo và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

History

Azathioprine là một trong những thuốc ức chế miễn dịch duy trì sớm nhất và, cùng với corticosteroid, đã tạo thành phác đồ tiêu chuẩn trước kỷ nguyên của các chất ức chế calcineurin. Mycophenolate mofetil sau đó được giới thiệu và, trong các thử nghiệm, đã làm giảm thải ghép cấp tính so với azathioprine, phần lớn thay thế nó làm chất chống chuyển hóa được ưu tiên. Các chất ức chế mTOR sirolimus và everolimus sau đó được thêm vào bộ công cụ, được đánh giá cao một phần vì tiềm năng bảo tồn việc tiếp xúc với chất ức chế calcineurin.

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

Các chất chống chuyển hóa khác biệt như thế nào so với các chất ức chế mTOR?

Các chất chống chuyển hóa như mycophenolate và azathioprine ngăn chặn sự tổng hợp các khối xây dựng DNA cần thiết cho sự phân chia tế bào lympho, trong khi các chất ức chế mTOR như sirolimus và everolimus ngăn chặn con đường tín hiệu nội bào điều khiển các tế bào đi vào pha tăng sinh.

Tại sao những loại thuốc này được kết hợp với một chất ức chế calcineurin?

Các chất ức chế calcineurin ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T trong khi các tác nhân chống tăng sinh ngăn chặn sự mở rộng tiếp theo của các tế bào đã được kích hoạt; việc sử dụng cả hai nhắm mục tiêu vào hai bước của phản ứng thải ghép và cho phép sử dụng liều thấp hơn của mỗi loại thuốc.