Reseptör Tirozin Kinazlar
Reseptör tirozin kinazlar (RTK'lar), sitoplazmik alanları tirozin kalıntılarına fosfat transferini katalize eden, tek geçişli hücre yüzeyi reseptörlerinin geniş bir ailesidir. Ligand bağlanması kinazı aktive eder ve ortaya çıkan fosfotirozinler, aşağı akış sinyal proteinleri için bir toplanma kodu görevi görerek, RTK'ları büyüme, farklılaşma ve metabolik sinyallerin merkezi dönüştürücüleri haline getirmektedir.
Tanım
Reseptör tirozin kinaz, ligand bağlanması üzerine otofosforilasyon yapan ve substratları tirozin üzerinde fosforilleyen, böylece hücre içi sinyalizasyonu başlatan, içsel bir protein-tirozin kinaz alanına sahip bir transmembran reseptörüdür.
Kapsam
Bu madde, RTK'ların ortak mimarisini (hücre dışı ligand bağlama bölgesi, tek transmembran sarmal, hücre içi kinaz alanı), ligand kaynaklı aktivasyon ve trans-otofosforilasyon mekanizmasını, fosfotirozin bazlı efektörlerin toplanmasını ve başlıca aşağı akış kaskadlarını kapsamaktadır. Bu, biyokimyasal bir referans konusudur ve klinik tavsiyeler sunmamaktadır.
Temel sorular
- Reseptör tirozin kinaz ailesini hangi yapısal özellikler tanımlamaktadır?
- Ligand bağlanması kinazı inaktif durumdan aktif duruma nasıl geçirmektedir?
- Otofosforilasyon bölgeleri, aşağı akış proteinlerinin toplanmasını nasıl kodlamaktadır?
- RTK'lar hangi sinyal kaskadlarını aktive etmektedir ve bunlar nasıl kapatılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Tek geçişli transmembran mimarisi
- İçsel tirozin kinaz alanı
- Ligand kaynaklı dimerizasyon
- Trans-otofosforilasyon
- Fosfotirozin bağlanma bölgeleri
- SH2 ve PTB alanı efektörleri
- RAS-MAPK ve PI3K-AKT kaskadları
- Endositoz ile reseptörün aşağı regülasyonu
Temel kuramlar
- Dimerizasyon üzerine trans-otofosforilasyon
- Ligand kaynaklı dimerizasyon veya oligomerizasyon, iki kinaz alanını bir araya getirerek her birinin diğerini fosforile etmesini sağlar, bu da aktivasyon döngüsünün otoinhibisyonunu giderir ve aşağı akış sinyalizasyonunu başlatan fosfotirozin bağlanma bölgeleri oluşturur.
Mekanizmalar
Bir RTK, hücre dışı bir ligand bağlama bölgesi, tek bir zar-geçen sarmal ve sitoplazmik bir tirozin kinaz alanından oluşmaktadır. Dinlenme durumunda kinaz, genellikle aktivasyon döngüsünü içeren otoinhibe edici etkileşimlerle inaktif tutulmaktadır. Ligand bağlanması, reseptör dimerizasyonunu (veya önceden oluşmuş bir dimerin yeniden düzenlenmesini) teşvik ederek, iki kinaz alanını birbirlerini trans-fosforile edecek şekilde konumlandırır; aktivasyon döngüsünün fosforilasyonu aktif konformasyonu stabilize eder ve jukstamembran ve C-terminal tirozinler üzerindeki ek otofosforilasyon bağlanma bölgeleri oluşturur. SH2 veya PTB alanları taşıyan proteinler — GRB2 gibi adaptörler ve PI3K ve PLCγ gibi enzimler — bu fosfotirozinlere bağlanır ve sinyali RAS-MAPK ve PI3K-AKT kaskadları aracılığıyla yayar. Sinyalizasyon, tirozin fosfatazlar ve ligand kaynaklı endositoz ve reseptörün degradasyonu ile sonlandırılmaktadır.
Klinik önem
Gen amplifikasyonu, mutasyon veya füzyon yoluyla konstitütif RTK aktivasyonu, birçok kanserde tekrarlayan bir itici güçtür ve RTK'lar çok sayıda kinaz inhibitörü ve antikorun hedefidir. Bu madde, reseptör ailesinin biyokimyasını tanımlamaktadır ve teşhis veya tedavi için bir temel değildir.
Tarihçe
RTK'lar, 1980'lerde klonlama çalışmaları, epidermal büyüme faktörü reseptörünün ve ilgili büyüme faktörü reseptörlerinin belirli onkogen ürünlerine homolog içsel tirozin kinaz aktivitesi taşıdığını ortaya koyduğunda moleküler olarak tanımlanmıştır. Ullrich ve Schlessinger'in 1990'daki sentezi aktivasyon mantığını çerçevelemiş ve sonraki yapısal ve biyokimyasal çalışmalar, dimerizasyon, otoinhibisyonun giderilmesi ve fosfotirozin bağlanmasının bağlanmayı sinyalizasyona nasıl dönüştürdüğünü açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Stevan Hubbard
İlgili konular
Temel eserler
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- hubbard-2000
Sıkça sorulan sorular
- Reseptörün kinaz alanı aslında neyi fosforile etmektedir?
- Fosfatı tirozin kalıntılarına — hem reseptörün kendisi üzerinde (otofosforilasyon) hem de aşağı akış substrat proteinleri üzerinde — transfer eder ve ortaya çıkan fosfotirozinler, sinyal proteinlerini toplayan bağlanma bölgeleri olarak hizmet eder.
- Dimerizasyon neden kinazı aktive etmektedir?
- İki kinaz alanının eşleşmesi, her birinin diğerini trans olarak fosforile etmesine olanak tanır; bu da izole kinazı kapalı tutan otoinhibisyonu giderir ve onu aktif konformasyona kilitler.