Terapötik İndeks ve Güvenlik Marjı
Terapötik indeks, bir ilacın güvenliğinin nicel bir ifadesidir: toksisiteye neden olan maruziyet ile istenen etkiyi üreten maruziyet arasındaki orandır. Geniş bir indeks, faydalı ve zararlı dozlar arasında geniş bir ayrım olduğu anlamına gelir; dar bir indeks ise ikisinin birbirine yakın olduğu anlamına gelmektedir. Yakından ilişkili güvenlik marjı, zar zor toksik olan bir dozu neredeyse maksimum etkili olan bir dozla karşılaştırarak bu karşılaştırmayı keskinleştirmektedir.
Tanım
Terapötik indeks, bir popülasyonun belirli bir oranında toksisiteye neden olan dozun (veya maruziyetin), aynı oranda terapötik etkiyi üreten doza oranıdır — klasik olarak TD50/ED50 (veya preklinik çalışmalarda LD50/ED50). Güvenlik marjı, minimal toksik bir dozu neredeyse maksimum etkili bir dozla karşılaştıran ilgili bir orandır.
Kapsam
Bu konu, terapötik indeksi ve güvenlik marjını tanımlamakta, bunların doz-yanıt ve kantitatif doz-yanıt verilerinden (ED50, TD50, LD50) nasıl türetildiğini açıklamakta ve bir ilacın 'dar terapötik indeksli' olarak sınıflandırılmasının ne anlama geldiğini tartışmaktadır. Bu bir referans ve eğitim amaçlı bir giriştir; dozlar, izleme programları veya kişiselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Terapötik indeks, kantitatif doz-yanıt eğrilerinden nasıl hesaplanır?
- Terapötik indeks ile güvenlik marjı arasındaki fark nedir?
- Popülasyon düzeyindeki bir oran, herhangi bir bireyde güvenliği neden garanti etmez?
- Bir ilacı 'dar terapötik indeksli' yapan nedir ve bu sınıflandırma, ilacın nasıl incelendiği açısından neden önemlidir?
Anahtar kavramlar
- Kantitatif doz-yanıt eğrisi
- Medyan etkili doz (ED50)
- Medyan toksik doz (TD50)
- Medyan letal doz (LD50)
- Terapötik indeks (TD50/ED50)
- Güvenlik marjı
- Terapötik pencere
- Dar terapötik indeksli ilaç
Mekanizmalar
Terapötik indeks, belirli bir 'ya hep ya hiç' yanıtı gösteren bir popülasyonun oranının doza karşı çizildiği kantitatif doz-yanıt verilerinden oluşturulmaktadır. Popülasyonun yarısında istenen etkiyi üreten doz (ED50), popülasyonun yarısında toksisiteye (TD50) veya hayvan çalışmalarında letaliteye (LD50) neden olan dozla karşılaştırılır; bunların oranı terapötik indeksi oluşturmaktadır. Bunlar medyan değerler olduğu için, indeks iki eğrinin ayrımını özetler ancak uç noktalardaki örtüşmeleri hakkında bilgi vermemektedir. Güvenlik marjı, bu durumu zıt uçlardaki dozları karşılaştırarak ele almaktadır — örneğin, küçük bir kesim için toksik olan bir doz ile büyük bir kesimde etkili olan bir dozu karşılaştırarak — fayda ve zararın gerçekte ne kadar yakın olduğunu daha katı bir şekilde göstermektedir.
Klinik önem
Bir ilacın geniş veya dar bir terapötik indekse sahip olup olmadığı, riskinin nasıl anlaşıldığının ve kullanımının ne kadar yakından incelenip düzenlendiğinin bir parçasıdır; dar indeksli ajanlar, kanıt değerlendirmesinde özel dikkat çekmektedir. Bu giriş, kavramı referans amacıyla açıklamakta olup, dozlama veya izleme önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç geliştirmede terapötik indeksin oluşturulması ve yorumlanması farmakolojik literatürde incelenmiştir ve kantitatif doz-yanıt çerçevesi (ED50, TD50, LD50), Rang ve Dale's Pharmacology ve Goodman & Gilman's gibi farmakoloji ders kitaplarında standart bir materyaldir. Bu referanslar, reçeteleyici klinik kılavuzlardan ziyade tanımlayıcı ve eğitici niteliktedir.
Tarihçe
Terapötik indeks fikri, Paul Ehrlich ile ilişkilendirilen, bir ilacın tedavi edici ve toksik dozları arasındaki ilişkiyi 'kemoterapötik indeks' olarak nicelendirme çabalarından doğmuştur. Kantitatif doz-yanıt analizi olgunlaştıkça, TD50/ED50 (veya hayvanlarda LD50/ED50) oranı standart ifade haline gelmiş ve medyan tabanlı indeksin göz ardı ettiği eğrilerin örtüşmesini yakalamak için güvenlik marjı tanıtılmıştır.
Tartışmalar
- Tek bir indeks numarası, güvenliğin yeterli bir özeti midir?
- Terapötik indeks medyanları karşılaştırdığı için, eğrilerin uç noktalarında etkili ve toksik dozlar arasındaki tehlikeli örtüşmeyi maskeleyebilir; bu nedenle, güvenlik marjı ve popülasyon değişkenliği hususları, indeksi sorumlu bir şekilde yorumlamak için gereklidir ve olumlu bir indeksin tek başına bir güvenlik garantisi olmamasının nedeni budur.
Öne çıkan isimler
- Paul Ehrlich
İlgili konular
Temel eserler
- muller-milton-2012
- goodman-gilman-2018-ti
Sıkça sorulan sorular
- Geniş bir terapötik indeks ne anlama gelir?
- Bu, istenen etkiyi üreten dozlar ile toksisiteye neden olan dozlar arasında geniş bir ayrım olduğu anlamına gelir, bu nedenle popülasyon bazında ilaç nispeten geniş bir güvenlik marjına sahiptir; ancak, bireyler arasındaki farklılıkları hesaba katma ihtiyacını ortadan kaldırmamaktadır.
- LD50 neden hayvan çalışmalarında kullanılırken insanlarda kullanılmaz?
- Medyan letal doz (LD50), hayvanlarda belirlenen bir preklinik toksikoloji ölçüsüdür; insan farmakolojisinde bunun yerini medyan toksik doz (TD50) veya diğer zarar belirteçleri almaktadır, çünkü letalite insanlarda ölçülebilecek kabul edilebilir bir son nokta değildir.