Reseptör Bağlanması, Afinite ve Spesifite
Reseptör bağlanması, ilaç etkisinin başlangıcını oluşturan moleküler bir etkileşimdir: bir ilacın hedefindeki belirli bir bölgeyi tanıması ve ona bağlanması gerekmektedir. Bu tanımanın ne kadar faydalı olduğunu iki özellik belirlemektedir — ilacın ne kadar sıkı tutunduğunu ölçen afinite ve hedeflenen bölgeyi diğer her şeyden ne kadar iyi ayırt ettiğini ölçen spesifite.
Tanım
Afinite, bir ilaç ile bağlanma bölgesi arasındaki geri dönüşümlü ilişkinin gücüdür ve geleneksel olarak denge ayrışma sabiti (Kd, bölgelerin yarısının dolu olduğu konsantrasyon) olarak ifade edilmektedir; spesifite (seçicilik) ise bir ilacın hedeflenen bölgesine diğer bölgelere tercihli olarak bağlanma derecesidir.
Kapsam
Bu konu, bir ilacı bağlanma bölgesinde tutan kuvvetleri, afinitenin denge ayrışma sabiti aracılığıyla nicel tanımını ve bir ilaca diğer reseptörlere göre seçiciliğini veren yapısal tamamlayıcılığı kapsamaktadır. Bağlanmayı farmakodinamikte bir referans kavram olarak ele almakta ve herhangi bir dozaj veya reçeteleme rehberliğini içermemektedir.
Temel sorular
- Bir ilacı reseptör bölgesinde tutan moleküler kuvvetler nelerdir?
- Afinite nasıl nicel olarak belirlenir ve denge ayrışma sabiti ne anlama gelmektedir?
- Bazı ilaçlar neden bir reseptör alt tipine bağlanırken, yakından ilişkili olanlara bağlanmamaktadır?
- İlaç ve bölge arasındaki yapısal tamamlayıcılık seçiciliği nasıl belirlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Denge ayrışma sabiti (Kd)
- Kovalent olmayan bağlanma kuvvetleri (iyonik, hidrojen bağı, van der Waals, hidrofobik)
- Kovalent ve geri dönüşümsüz bağlanma
- Seçicilik ve spesifite
- Yapı-aktivite ilişkisi
- Reseptör alt tipi ayrımı
- Anahtar-kilit ve indüklenmiş uyum tamamlayıcılığı
Temel kuramlar
- Afinite-etkinlik ayrımı
- Bağlanma gücünün (afinite), bağlı ilacın bir etki (etkinlik) üretme yeteneğinden kavramsal ve nicel olarak ayrı olduğu ilkesidir; bu nedenle yüksek afiniteli bir ligand bir agonist, kısmi agonist veya antagonist olabilmektedir.
Mekanizmalar
Bir ilaç, bağlanma bölgesine esas olarak geri dönüşümlü kovalent olmayan kuvvetler — iyonik çekimler, hidrojen bağları, van der Waals temasları ve hidrofobik etki — aracılığıyla bağlanmaktadır; bu kuvvetlerin toplam gücü etkileşimin afinitesini tanımlamaktadır. Kovalent bağ oluşumu, meydana geldiğinde, çok daha uzun süreli ve genellikle etkili bir şekilde geri dönüşümsüz bir kompleks üretmektedir. Afinite, mevcut bölgelerin yarısının dolu olduğu serbest ilaç konsantrasyonu olan denge ayrışma sabiti Kd ile ifade edilmektedir; bu nedenle daha düşük bir Kd, daha yüksek afiniteyi göstermektedir. Spesifite, ilaç ile bölgenin konturları ve kimyası arasındaki üç boyutlu tamamlayıcılıktan kaynaklanmaktadır: geometrik ve elektrostatik uyum ne kadar yakınsa, ilaç ilgili bölgelere göre o bölgeyi o kadar tercih etmektedir; bu da reseptör alt tipleri arasındaki seçiciliğin temelini oluşturmaktadır. Bağlanma ve aşağı akış yanıtı farklı adımlar olduğundan, aynı afinite çok farklı fonksiyonel sonuçlara eşlik edebilmektedir.
Klinik önem
Afinite ve seçicilik, aynı reseptör ailesinde etki gösteren ilaçları karşılaştırmak ve bir ajanın neden diğerine göre daha dar bir hedef kümesini etkilediğini açıklamak için en sık kullanılan özelliklerdir. İlaç etkisinin moleküler temelini referans düzeyinde tanımlamaktadırlar ve bir ilacın seçimi veya dozajı hakkında tavsiye niteliği taşımamaktadırlar.
Kanıt ve kılavuzlar
Afiniteye (Kd ve bağlanma testlerinden türetilen ilgili parametreler) ilişkin nicel kurallar ile reseptörler ve ligandları için uzlaşı terminolojisi, Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği (IUPHAR) tarafından sürdürülmekte ve standart farmakoloji referanslarında belirtilmektedir.
Tarihçe
Bir ilacın belirli bir reseptif bölgeye uyması gerektiği fikri, Ehrlich'in bir maddenin ancak bağlandığında etki ettiği ilkesinden ve Langley ile Clark'ın kütle etkisiyle reseptör doluluğunun erken formalizasyonundan gelmektedir. Stephenson'ın 1956'da afiniteyi etkinlikten ayırması, sıkı bağlanmanın tek başına büyük bir etki anlamına gelmediğini açıklığa kavuşturmuştur. Colquhoun'un daha sonraki mekanistik analizleri ise afinite ve spesifitenin yapı-aktivite ve mutagenez verilerinden nasıl yorumlanması gerektiğini keskinleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Paul Ehrlich
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- David Colquhoun
İlgili konular
Temel eserler
- stephenson-1956
- colquhoun-1998
Sıkça sorulan sorular
- Daha yüksek afinite her zaman daha güçlü bir ilaç etkisi anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Afinite, bir ilacın ne kadar sıkı bağlandığını tanımlar, ne kadar etki ürettiğini değil; bir antagonist çok yüksek afinite ile bağlanabilir ancak hiçbir aktive edici etki üretmeyebilir.
- Bir ilacı bir reseptöre karşı seçici yapan nedir?
- Seçicilik, ilacın şeklinin ve kimyasının belirli bir bağlanma bölgesine ne kadar yakın uyduğundan kaynaklanmaktadır; bir bölgeye diğerlerine göre tamamlayıcılık ne kadar iyi olursa, ilaç o hedefi o kadar tercih etmektedir.