Klon Seçilimi ve Somatik Hipermutasyon
Klon seçilimi, adaptif bağışıklığın düzenleyici ilkesidir: her lenfosit tek bir özgüllüğe sahip bir reseptör taşımaktadır ve antijen, reseptörleri kendisine uyan nadir klonları seçmekte ve çoğaltmaktadır. Somatik hipermutasyon, immünoglobulin değişken genlerine nokta mutasyonları sokarak bu mantığı antikor kalitesine genişletmekte, böylece seçilimin etki edebileceği reseptör varyantları oluşturmakta ve en iyi bağlanan klonların yanıta hakim olmasını sağlamaktadır.
Tanım
Klon seçilimi kuramı, immün repertuvarın her biri tek bir reseptör özgüllüğüne sahip birçok lenfosit klonundan oluştuğunu ve antijenin, reseptörlerine bağlandığı klonların proliferasyonunu tetiklediğini savunmaktadır; somatik hipermutasyon ise, antikor özgüllüğünü sonraki seçilim için çeşitlendiren, immünoglobulin değişken bölge genlerine antijen kaynaklı nokta mutasyonlarının sokulmasıdır.
Kapsam
Bu konu, klon seçilimi kuramını ve özgüllük, bellek ve öz-tolerans (self-tolerance) için açıklayıcı gücünü, afinite (affinity) seçiliminin rafine ettiği reseptör varyantlarının kaynağı olarak somatik hipermutasyon ile birlikte ele almaktadır. Adaptif bağışıklık içinde kavramsal ve tarihsel bir referans girişi olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Klon seçilimi, immün özgüllüğü, belleği ve öz-toleransı (self-tolerance) nasıl açıklamaktadır?
- Seçilimin üzerinde işlediği çeşitlilik nereden gelmektedir?
- Somatik hipermutasyon, afinite olgunlaşması için gerekli varyantları nasıl üretmektedir?
- Hangi enzim ve moleküler adımlar somatik hipermutasyonu tetiklemektedir?
Anahtar kavramlar
- Tek lenfosit, tek reseptör özgüllüğü
- Antijen kaynaklı klonal genişleme
- Klonal delesyon ve öz-tolerans (self-tolerance)
- İmmünolojik bellek
- Reseptör çeşitliliğinin somatik üretimi
- İmmünoglobulin değişken genlerinin somatik hipermutasyonu
- Aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz (AID)
- Afinite bazlı seçilim
Temel kuramlar
- Klon seçilimi kuramı
- Burnet'in kuramı, sabit özgüllüğe sahip önceden var olan lenfosit klonlarının antijen tarafından seçilip genişletildiğini öne sürmekte, böylece adaptif bağışıklığın özgüllüğünü, belleğini ve öz-toleransını (self-tolerance) açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Klon seçilimi, her biri benzersiz şekilde yeniden düzenlenmiş bir reseptör aracılığıyla tek bir antijen özgüllüğüne önceden adanmış bir lenfosit repertuvarına dayanmaktadır. Antijen, reseptör şeklini belirlememekte; bunun yerine, reseptörleri zaten uygun olan klonları seçerek, onların proliferasyonunu ve efektör ve bellek hücrelerine farklılaşmasını sağlamaktadır. Bu sırada, öz-reaktif (self-reactive) klonlar, toleransı sağlamak amacıyla gelişim sırasında uzaklaştırılmakta veya susturulmaktadır. Bu seçilimin üzerinde işlediği muazzam çeşitlilik, Tonegawa'nın immünoglobulin genleri üzerindeki çalışmalarıyla [tonegawa-1983] ortaya konduğu üzere, reseptör gen segmentlerinin rekombinasyonu yoluyla somatik olarak üretilmektedir. T-bağımlı antikor yanıtları sırasında, somatik hipermutasyon immünoglobulin değişken bölgelerini daha da çeşitlendirmektedir: aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz (activation-induced cytidine deaminase) enzimi, bu genlerdeki sitozinleri deamine ederek, aşağı akış onarımı yoluyla antikor özgüllüğünü değiştiren ve germinal merkezlerdeki afinite seçiliminin rafine ettiği varyantları sağlayan nokta mutasyonlarına zemin hazırlamaktadır [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].
Klinik önem
Klon seçilimi ve somatik hipermutasyon, aşıların neden özgül, yüksek afiniteli, bellek taşıyan yanıtlar ortaya çıkardığını açıklamaktadır ve ilgili mutasyonel mekanizma, belirli B hücresi maligniteleri (B-cell malignancies) ile ilişkilidir. Bu girdi, referans ve eğitim amaçlı kavramları ve mekanizmaları sunmakta olup, herhangi bir bireyin tanısı veya tedavisi için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Jerne'nin doğal seçilim fikri ve Talmage'ın katkıları üzerine inşa eden Burnet, 1950'lerin sonlarında klon seçilimi kuramını ortaya koymuş, bağışıklığı antijen tarafından şablonlanmış talimat yerine, önceden var olan klonların seçilimi etrafında yeniden çerçevelemiştir. Tonegawa daha sonra, altta yatan reseptör çeşitliliğinin somatik gen yeniden düzenlenmesiyle nasıl ortaya çıktığını göstermiş ve somatik hipermutasyon çalışmaları, antikor çeşitlenmesinin başlatıcısı olarak aktivasyonla indüklenen sitidin deaminazı (activation-induced cytidine deaminase) tanımlayarak, klon seçiliminden afinite olgunlaşmasına olan bağlantıyı tamamlamıştır [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].
Öne çıkan isimler
- Frank Macfarlane Burnet
- David Talmage
- Niels Kaj Jerne
- Susumu Tonegawa
- Michael Neuberger
İlgili konular
Temel eserler
- burnet-1959
- tonegawa-1983
- di-noia-neuberger-2007
Sıkça sorulan sorular
- Klon seçilimi kuramı nedir?
- Her lenfositin tek bir özgüllüğe sahip bir reseptör taşıdığı ve antijenin yalnızca reseptörleri kendisini tanıyan klonları seçip genişlettiği ilkesidir; bu durum immün özgüllüğü, belleği ve öz-toleransı (self-tolerance) açıklamaktadır.
- Somatik hipermutasyon, bir B hücresinin başlangıçtaki çeşitliliğinden nasıl farklılık göstermektedir?
- Başlangıçtaki reseptör çeşitliliği, gelişim sırasında gen segmentlerinin yeniden düzenlenmesiyle üretilmektedir; somatik hipermutasyon ise daha sonra, bir yanıt sırasında, antikor genlerine ek nokta mutasyonları sokarak daha yüksek afiniteli varyantların seçilebilmesini sağlamaktadır.