Majör Histokompatibilite Kompleksi ve Antijen Sunumu
Majör histokompatibilite kompleksi (MHC), ürünleri T lenfositleri tarafından incelenmek üzere hücre yüzeylerinde kısa peptit fragmanlarını sergileyen, yüksek derecede polimorfik genlerden oluşan bir kümedir. İnsanlarda bu lokusa insan lökosit antijeni (HLA) sistemi adı verilmektedir. Hücre içinden ve dışından türetilen peptitleri sunarak, MHC molekülleri adaptif immün sistemin sağlıklı 'kendini' enfekte, transforme veya yabancı hücrelerden ayırt etmesini sağlamakta ve T hücrelerinin antijeni yalnızca 'kendi' MHC'si bağlamında tanıdığı keşfinin temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Majör histokompatibilite kompleksi, peptit antijenlerini bağlayan ve bunları T-hücresi reseptörlerine sunan hücre yüzeyi glikoproteinlerini (MHC sınıf I ve sınıf II) kodlayan bir genomik bölgedir ve MHC ile kısıtlı T-hücresi tanınmasının moleküler temelini sağlamaktadır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu MHC molekülünün iki temel sınıfına ve bunları yükleyen antijen sunum yollarına, loküsün genetiğine ve aşırı polimorfizmine ve peptitleri üreten işleme mekanizmalarına (proteazom, TAP, endozomal proteazlar) yönlendirmektedir. MHC'yi immünolojide yapı, fonksiyon, genetik ve işleme süreçlerini kapsayan bir referans konu olarak ele almakta; transplantasyon veya klinik rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri sergiledikleri peptitleri nasıl edinir?
- MHC lokusu neden insan genomunun en polimorfik bölgesidir ve bu çeşitliliği ne sürdürmektedir?
- Bir T hücresinin MHC ile kısıtlı olması ne anlama gelmektedir?
- Antijen işleme yolları, her bir MHC sınıfına peptitleri nasıl beslemektedir?
Anahtar kavramlar
- MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri
- Peptit bağlama oluğu
- T-hücresi tanınmasının MHC kısıtlaması
- İnsan lökosit antijeni (HLA) sistemi
- Polimorfizm ve kodominant ifade
- Endojen ve eksojen antijen yolları
- Antijen sunan hücreler
Temel kuramlar
- MHC kısıtlaması
- Zinkernagel ve Doherty, sitotoksik T hücrelerinin viral antijeni yalnızca T hücrelerinin olgunlaştığı aynı MHC alelleri tarafından sunulduğunda tanıdığını göstermiş, böylece T-hücresi tanınmasının serbest antijene yönelik olmaktan ziyade 'kendi' MHC'si tarafından kısıtlandığını ortaya koymuştur.
Mekanizmalar
MHC sınıf I molekülleri endoplazmik retikulumda birleşmekte ve esas olarak sitozolde proteazom tarafından üretilen ve TAP tarafından taşınan peptitlerle yüklenmektedir. Bu moleküller CD8+ T hücrelerine sunum yapmakta ve neredeyse tüm çekirdekli hücrelerde ifade edilmektedir. MHC sınıf II molekülleri, hücre dışından alınan proteinlerden elde edilen peptitlerle endozomal kompartmanlarda yüklenmekte ve CD4+ T hücrelerine sunum yapmakta olup, ifadeleri büyük ölçüde profesyonel antijen sunan hücrelerle sınırlıdır. Her molekül, polimorfik kalıntılar tarafından oluşturulan bir olukta tek bir peptit taşımaktadır; bu nedenle, bir bireyin sunabileceği peptit seti, miras aldığı HLA alelleri tarafından şekillendirilmektedir. Neefjes ve arkadaşları, iki yolun hücre içinde nasıl entegre olduğunu tanımlamakta ve peptit sunumunun yapısal temeli ilk MHC kristal yapıları tarafından ortaya konulmuştur.
Klinik önem
MHC genleri, transplantasyon uyumu, birçok otoimmün ve enfeksiyon hastalığı ilişkisi ve aşıların ve tümörlerin T hücreleri tarafından nasıl tanındığı açısından merkezi bir öneme sahiptir. Burada açıklanan ilişkiler, HLA tipinin uyumluluk ve hastalığa yatkınlık açısından neden önemli olduğunu açıklamaktadır; bu bilgiler immün tanıma konusunda eğitsel bir arka plan sağlamakta olup, bireysel tanı, tipleme kararları veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Kavramsal çerçeve, önemli deneysel ve yapısal çalışmalara (MHC kısıtlaması deneyleri ve sınıf I ve sınıf II moleküllerinin ilk kristal yapıları) dayanmaktadır. Bu çalışmalar, başlıca immünoloji derlemelerinde ve ders kitaplarında pekiştirilmiştir. Bunlar, klinik önerilerden ziyade yerleşik biyolojiyi tanımlamaktadır.
Tarihçe
MHC, ilk olarak yirminci yüzyılın ortalarında, doku reddi antijenlerinin tek bir kompleks lokusa haritalanmasıyla transplantasyon genetiği aracılığıyla tanınmıştır. Zinkernagel ve Doherty'nin 1974 deneyleri, işlevini T-hücresi tanınması etrafında yeniden şekillendirmiş, antijenin 'kendi' MHC'si bağlamında görüldüğünü göstermiş ve bu bulgu daha sonra Nobel Ödülü ile tanınmıştır. HLA-A2 (Bjorkman ve ark., 1987) ve HLA-DR1'in (Brown ve ark., 1993) kristal yapıları daha sonra peptit bağlama oluğunu ortaya çıkarmış ve sunum ile polimorfizmin moleküler mantığını açıklamıştır.
Öne çıkan isimler
- Rolf Zinkernagel
- Peter Doherty
- Pamela Bjorkman
- Don Wiley
- Jack Strominger
- Jan Klein
İlgili konular
Temel eserler
- zinkernagel-1974
- bjorkman-1987
- neefjes-2011
- trowsdale-2013
Sıkça sorulan sorular
- MHC ve HLA arasındaki fark nedir?
- MHC (majör histokompatibilite kompleksi), gen kompleksinin ve ürünlerinin türler arası genel terimidir; HLA (insan lökosit antijeni) ise özellikle insan MHC'si için kullanılan addır.
- MHC molekülleri immün sistem için neden önemlidir?
- Hücre yüzeyinde peptit fragmanlarını sergileyerek T hücrelerinin bir hücrenin hangi proteinleri ürettiğini veya aldığını incelemesini sağlarlar; adaptif immün sistem enfekte, anormal veya yabancı hücreleri bu şekilde tespit etmektedir.