T Yardımcı Hücre Alt Kümeleri ve Polarizasyonu (Th1, Th2, Th17, Tfh)
Naif CD4 T hücreleri fonksiyonel olarak farklılaşmamış durumdadır; aktivasyon üzerine, kendilerine özgü transkripsiyon faktörleri ve sitokin programları ile tanımlanan belirgin yardımcı alt kümelere farklılaşmaktadırlar. Başlangıçtaki sitokin ortamı, onları Th1, Th2, Th17, T foliküler yardımcı ve diğer kaderlere doğru polarize etmekte olup, her biri belirli bir patojen sınıfına göre özelleşmiş ve yanlış yönlendirildiğinde immünopatolojiye katkıda bulunma potansiyeline sahiptir.
Tanım
T-yardımcı alt küme farklılaşması, aktive olmuş naif CD4 T hücrelerinin antijen ve sitokin güdümlü polarizasyonudur; bu polarizasyon, Th1, Th2, Th17 ve T foliküler yardımcı hücreler dahil olmak üzere fonksiyonel olarak özelleşmiş soylara yol açmakta olup, her biri soyu tanımlayan bir transkripsiyon faktörü ve belirgin bir sitokin çıktısı ile karakterize edilmektedir.
Kapsam
Bu konu, CD4 yardımcı T hücrelerinin başlıca efektör alt kümelere farklılaşmasını, onları tanımlayan ana transkripsiyon faktörlerini ve sitokinleri ile bu soyların fonksiyonel rollerini ve plastisitesini kapsamaktadır. Adaptif immünite içinde mekanistik bir referans girdisi olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Naif bir CD4 T hücresinin hangi yardımcı alt kümeye dönüşeceğini hangi sinyaller belirlemektedir?
- Ana transkripsiyon faktörleri ve kendilerine özgü sitokinler her bir soyu nasıl tanımlamaktadır?
- Her bir alt küme hangi patojenlere veya immün görevlere karşı özelleşmektedir?
- Yardımcı T-hücre kaderleri bir kez belirlendikten sonra ne kadar sabit veya plastiktir?
Anahtar kavramlar
- Ana transkripsiyon faktörleri (T-bet, GATA3, RORgammat, Bcl-6)
- Kendine özgü sitokinler (IFN-gamma, IL-4, IL-17, IL-21)
- Th1 hücreleri ve hücre aracılı immünite
- Th2 hücreleri ve helmintlere ve alerjenlere karşı yanıtlar
- Th17 hücreleri ve mukozal/bariyer immünitesi
- T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri ve B-hücre yardımı
- Sitokin güdümlü polarizasyon
- Soy plastisitesi
Temel kuramlar
- Th1/Th2 paradigması
- Mosmann ve Coffman, yardımcı T hücrelerinin belirgin sitokin profilleri ve efektör fonksiyonları olan alt kümelere ayrıldığını göstermiş, bu durum daha sonra Th17, Tfh ve diğer soylara genişletilen temel çerçeveyi oluşturmuştur.
Mekanizmalar
Naif bir CD4 T hücresi, peptid-MHC ve ko-stimülasyon ile aktive edildiğinde, başlangıçta mevcut olan sitokinler, hücreyi bir soya yönlendiren ana bir transkripsiyon faktörünü indüklemektedir. İnterferon güdümlü sinyaller ve T-bet, IFN-gamma salgılayan ve makrofaj aktivasyonunu ve hücre içi patojenlere karşı savunmayı destekleyen Th1 hücrelerini desteklemektedir. IL-4 ve GATA3, IL-4, IL-5 ve IL-13 üreten ve helmintlere ve alerjik inflamasyona karşı yanıtları koordine eden Th2 hücrelerini desteklemektedir. Transforme edici büyüme faktörü-beta'nın IL-6 ve RORgammat ile kombinasyonu, mukozal bariyerlerde önemli olan IL-17 üreten hücreler oluşturan Th17 farklılaşmasını yönlendirmektedir. Bcl-6, germinal merkezlerdeki B hücrelerine IL-21 ve CD40-ligand yardımı sağlayan T foliküler yardımcı hücreleri belirlemektedir. Bu programlar plastisite gösterebilmekte, kesinlikle geri döndürülemez olmak yerine değişen sitokin koşulları altında birbirine dönüşebilmektedir [mosmann-coffman-1989][murphy-reiner-2002][zhu-paul-2008][crotty-2014].
Klinik önem
Yardımcı T-hücre polarizasyonu, enfeksiyon, alerji, otoimmünite ve kronik inflamasyonda immün yanıtların karakterini şekillendirmektedir ve dengesiz alt kümeler birçok immün aracılı hastalıkta rol oynamaktadır. Buradaki içerik, referans ve eğitim amaçlı biyolojiyi tanımlamakta olup, herhangi bir bireyin tanısı veya tedavisi için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Mosmann ve Coffman'ın 1989'da fare yardımcı T hücrelerindeki belirgin Th1 ve Th2 sitokin paternlerini tanımlaması, yardımcı hücre özelleşmesinin modern çalışmasını başlatmıştır. Bu çerçeve daha sonra Th17 hücrelerinin ayrı bir soy olarak keşfedilmesi ve T foliküler yardımcı hücrelerin B-hücre yardımının başlıca sağlayıcıları olarak tanımlanmasıyla genişletilerek, orijinal iki alt küme modelini CD4 farklılaşmasının daha zengin bir haritasına dönüştürmüştür [mosmann-coffman-1989][zhu-paul-2008][crotty-2014].
Tartışmalar
- Yardımcı T-hücre soyları ne kadar stabildir?
- Erken modeller, alt kümeleri terminal olarak belirlenmiş kabul etmiştir; ancak plastisiteye dair kanıtlar — değişen sitokin koşulları altında diğer soyların özelliklerini kazanan hücreler — yardımcı hücre kimliğine daha esnek bir bakış açısını teşvik etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Tim Mosmann
- Robert Coffman
- Kenneth Murphy
- Shane Crotty
- William Paul
İlgili konular
Temel eserler
- mosmann-coffman-1989
- murphy-reiner-2002
- crotty-2014
Sıkça sorulan sorular
- Bir CD4 T hücresinin hangi yardımcı T-hücre alt kümesine dönüşeceğini ne belirlemektedir?
- Naif CD4 T hücresi aktive edildiğinde mevcut olan sitokinler, soyu tanımlayan bir transkripsiyon faktörünü indüklemektedir; örneğin, interferon sinyalleri Th1'i, IL-4 Th2'yi ve TGF-beta'nın IL-6 ile kombinasyonu Th17'yi desteklemektedir.
- T foliküler yardımcı hücreler ne iş yapmaktadır?
- T foliküler yardımcı hücreler, B hücrelerine yardım etme konusunda özelleşmiştir: germinal merkezlere yerleşmekte ve antikor afinite olgunlaşmasını ve yüksek kaliteli antikor yanıtlarının oluşumunu destekleyen IL-21 ve CD40 ligandı gibi sinyaller sağlamaktadırlar.