Primer Miyelofibroz
Primer miyelofibroz, klasik miyeloproliferatif neoplazmların en agresifidir; bu durumda klonal bir kök hücre bozukluğu, kemik iliğinin reaktif skarlaşmasına (fibrozis), normal kan üretiminin ilerleyici yetmezliğine ve hematopoezin dalak ile karaciğere kaymasına neden olmaktadır. Genellikle anemi, dalak büyümesi ve konstitüsyonel semptomlarla ortaya çıkmakta olup, bu neoplazmlar arasında sağkalımın kısalması ve lösemik transformasyon açısından en yüksek riski taşımaktadır.
Tanım
Primer miyelofibroz, klonal megakaryositik ve granülositik proliferasyon, reaktif kemik iliği fibrozisi, splenomegali ile birlikte ekstramedüller hematopoez, lököeritroblastik kan tablosu ve çoğu vakada JAK2, CALR veya MPL'de bir sürücü mutasyonu ile karakterize Philadelphia-kromozom-negatif bir miyeloproliferatif neoplazmdır.
Kapsam
Bu madde, primer miyelofibrozu bir hastalık olarak tanımlamaktadır: klonal sürücü mutasyonları, onu tanımlayan kemik iliği fibrozisi ve ekstramedüller hematopoez, sınıflandırması ve prognostik stratifikasyonu ele alınmaktadır. Bu, bir referans ve eğitim konusu olup, bireysel hastalar için tedavi eşikleri veya yönetim tavsiyeleri sunmamaktadır.
Anahtar kavramlar
- Kemik iliği fibrozisi (reaktif, sitokin kaynaklı)
- Ekstramedüller hematopoez ve splenomegali
- Gözyaşı damlası hücreli lököeritroblastik kan yayması
- Sürücü mutasyonlar (JAK2, CALR, MPL) ve yüksek moleküler riskli mutasyonlar
- Konstitüsyonel semptomlar ve sitokin fazlalığı
- Prognostik skorlama (IPSS, DIPSS)
- Lösemik transformasyon riski
Mekanizmalar
Çoğunlukla JAK2, CALR veya MPL'de görülen klonal bir kök hücre mutasyonu, anormal megakaryositlerin ve granülosit öncüllerinin proliferasyonunu ve konstitütif sitokin sinyalizasyonunu tetiklemektedir (Klampfl, 2013). Anormal megakaryositler, klonal olmayan kemik iliği fibroblastlarını retikülin ve kollajen biriktirmeye teşvik eden büyüme faktörleri salgılamaktadır; bu nedenle fibrozis, fibroblastların kendilerindeki klonal bir değişiklikten ziyade reaktif, ikincil bir yanıttır. Kemik iliği fibrotik hale gelip yetmezliğe uğradıkça, kan üretimi dalak ve karaciğere kaymakta, bu da ekstramedüller hematopoez, masif splenomegali ve karakteristik gözyaşı damlası şeklinde eritrositler içeren lököeritroblastik bir kan yayması ile sonuçlanmaktadır. Aşırı inflamatuar sitokinler belirgin konstitüsyonel semptomların temelini oluşturmakta ve ek yüksek moleküler riskli mutasyonlar, kemik iliği yetmezliğine veya akut lösemiye doğru ilerlemeyi teşvik etmektedir.
Klinik önem
Primer miyelofibroz, belirgin splenomegali ve lököeritroblastik kan tablosu ile birlikte açıklanamayan aneminin önemli bir nedenidir ve tanınması, kan yayması, fibrozis gösteren kemik iliği biyopsisi ve sürücü mutasyon testlerinin entegrasyonuna bağlıdır. Bu madde, hastalığı ve prognozunu referans amacıyla açıklamaktadır; bireyler için tedavi eşikleri veya yönetim önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Primer miyelofibroz, üç klasik miyeloproliferatif neoplazmın en nadir görülenidir; insidansı yılda yüz bin kişide yaklaşık bir veya daha az vaka düzeyinde olup, tanı anındaki medyan yaş altmışlı yaşların ortalarından yetmişli yaşlara kadardır. Bu neoplazmlar arasında en kısa medyan sağkalıma ve akut lösemiye ilerleme açısından en yüksek riske sahiptir, ancak sonuçlar prognostik gruba göre büyük ölçüde değişmektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Tanı, kemik iliği fibrozis derecesi, megakaryosit morfolojisi, klonal sürücü mutasyonu ve diğer miyeloid neoplazmların dışlanmasını entegre eden Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre yapılmaktadır. Prognoz, yaş, anemi, lökositoz, dolaşımdaki blastlar ve konstitüsyonel semptomları değerlendiren Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi ve dinamik formu ile tabakalandırılmaktadır (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). JAK inhibitörü ruxolitinib'in iki randomize çalışması, dalak boyutunda ve semptom yükünde azalmalar göstermiş, JAK inhibisyonunu merkezi bir terapötik prensip olarak belirlemiştir (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).
Tarihçe
Agnogenik miyeloid metaplazi ve kronik idiyopatik miyelofibroz gibi isimler altında uzun süredir bilinen hastalık, klinik olarak kemik iliği fibrozisi, splenomegali ve gözyaşı damlası hücreli kan yayması ile anlaşılmaktaydı. Moleküler anlayış, miyeloproliferatif neoplazmlar arasında JAK2 ve daha sonra CALR mutasyonlarının keşfiyle ortaya çıkmıştır (Klampfl, 2013). Uluslararası çalışma grupları tarafından geliştirilen prognostik modeller (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) ve randomize JAK inhibitörü çalışmaları (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012), hastalığın değerlendirilmesi ve tedavisi için modern çerçeveyi şekillendirmiştir.
Tartışmalar
- JAK inhibisyonu primer miyelofibrozda neyi başarmaktadır?
- Randomize çalışmalar, ruxolitinib'in dalak boyutunu ve semptom yükünü azalttığını göstermektedir, ancak altta yatan klonu ve genel sağkalımı ne ölçüde değiştirdiği tartışılmaktadır; bu da onu küratif olmaktan ziyade semptomlara yönelik ağırlıklı olarak hastalığı modifiye edici olarak çerçevelemektedir.
Öne çıkan isimler
- Francisco Cervantes
- Francesco Passamonti
- Srdan Verstovsek
- Claire Harrison
- Thorsten Klampfl
İlgili konular
Temel eserler
- cervantes-2009
- passamonti-2010
- verstovsek-2012
- harrison-2012
Sıkça sorulan sorular
- Miyelofibrozda kemik iliği skarlaşması kanserin kendisi midir?
- Hayır. Fibrozis, anormal klonal megakaryositler tarafından salgılanan faktörlere klonal olmayan fibroblastların reaktif, ikincil bir yanıtıdır; malign klon, skar dokusu değil, hematopoetik kök hücre popülasyonudur.
- Miyelofibrozlu hastaların dalağı neden genellikle çok büyüktür?
- Fibrotik kemik iliği yetmezliğe uğradıkça, kan üretimi dalak ve karaciğere kaymakta, bu sürece ekstramedüller hematopoez denilmekte ve bu da dalağın bazen masif derecede büyümesine neden olmaktadır.