Kanser Tedavisinde Prediktif Biyobelirteçler ve Terapötik Hedefler
Prediktif bir biyobelirteç, bir tümörün belirli bir tedaviden fayda görme veya fayda görmeme olasılığını gösteren moleküler bir özelliğidir; bu özelliğiyle, tedaviden bağımsız olarak sonucu yansıtan prognostik biyobelirteçlerden ayrılır. Birçok prediktif biyobelirteç, protein ürünleri doğrudan inhibe edilebilen sürücü değişiklikler (driver alterations) olan terapötik hedeflerle ilişkilidir ve bunların belirlenmesi, tümör moleküler profilinin temel amaçlarından biridir.
Tanım
Prediktif bir biyobelirteç, tümör materyalinde ölçülen ve belirli bir tedaviye yanıt veya direnç olasılığı ile ilişkili olan moleküler veya hücresel bir özelliktir; terapötik bir hedef, bir tedavinin aktivitesini inhibe etmek üzere tasarlanmış moleküler değişiklik veya yoldur ve eyleme geçirilebilir bir değişiklik (actionable alteration), yeterli kanıtla böyle bir tedaviye bağlı olan değişikliktir.
Kapsam
Bu giriş, prediktif biyobelirteçlerin tanımını, prognostik belirteçlerden nasıl farklılaştıklarını, eyleme geçirilebilir veya hedeflenebilir değişiklik (actionable or targetable alteration) kavramını, bu tür biyobelirteçleri ölçmek için kullanılan test türlerini ve klinik önem kanıtlarının nasıl derecelendirildiğini kapsamaktadır. Bu, kavramsal ve metodolojik bir referanstır ve herhangi bir birey için tedavi veya test önermemektedir.
Temel sorular
- Prediktif bir biyobelirteci prognostik bir biyobelirteçten ayıran nedir?
- Bir sürücü değişikliğini (driver alteration) uygulanabilir bir terapötik hedef yapan nedir?
- Prediktif biyobelirteçleri ölçmek için hangi test formatları kullanılmaktadır ve bunların geçerliliğini ne belirlemektedir?
- Bir biyobelirteci bir terapiye bağlayan kanıtın gücü nasıl derecelendirilmekte ve raporlanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Prediktif ve prognostik biyobelirteç
- Eyleme geçirilebilir değişiklik (actionable alteration)
- Terapötik hedef
- Eşlik eden biyobelirteç testi
- Direnç mekanizmaları
- Onkogen bağımlılığı
- Klinik önem için kanıt katmanları
- Testin analitik geçerliliği
Mekanizmalar
Prediktif biyobelirteçler, belirli bir değişmiş proteine veya yola bağımlı olan bir tümörün, onun inhibisyonuna seçici olarak duyarlı olması (onkogen bağımlılığı ilkesi) nedeniyle işlev görmektedir. Aktive edici bir değişiklik hem tümörü yönlendirip hem de ölçülebildiğinde, akciğer kanserindeki aktive edici EGFR mutasyonları ve EGFR inhibitörlerinde olduğu gibi, aynı anda hem bir hedef hem de yanıtın bir öngörücüsü olarak hizmet etmektedir. Biyobelirteçler, mutasyonlar ve füzyonlar için dizileme, amplifikasyonlar ve yeniden düzenlemeler için in situ hibridizasyon ve programlanmış ölüm ligandı 1 gibi protein ekspresyonu için immünohistokimya dahil olmak üzere, değişiklik türüne uygun yöntemlerle ölçülmektedir. Her bulgunun klinik önemi daha sonra standartlaştırılmış katmanlarda derlenmiş kanıtlara göre derecelendirilmekte ve tümörler hedeflenen yolu atlayan veya restore eden ek değişiklikler edindiğinde direnç ortaya çıkabilmektedir.
Klinik önem
Prediktif biyobelirteçler, moleküler profilleme ile hassas onkoloji arasındaki bağlantıyı oluşturarak, hedefe yönelik ve immün tedavilerin incelendiği alt grupları tanımlamaktadır. Bu giriş, ilgili kavramları, testleri ve kanıt çerçevelerini açıklamaktadır; prediktif kanıtın nasıl üretildiğini ve sınıflandırıldığını karakterize etmekte olup, herhangi bir birey için tedavi veya test seçimi için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Hedeflenebilir değişikliklerin prevalansı, kanser türüne göre büyük ölçüde değişmekte olup, bazıları ağırlıklı olarak bir veya birkaç eyleme geçirilebilir sürücü tarafından tanımlanırken, diğerleri nadir değişikliklerin uzun bir kuyruğu ile karakterize edilmektedir. Genom ölçekli analizler, kanserler arası onkojenik değişikliklerin sınırlı bir sinyal yolu kümesinde birleştiğini göstermektedir; bu durum, profili çıkarılan bir tümörün potansiyel olarak hedeflenebilir bir özelliğe sahip olma sıklığını çerçevelemektedir.
Tarihçe
Prediktif biyobelirteç paradigması, 2000'li yılların ortalarında akciğer kanserindeki aktive edici EGFR mutasyonları ve EGFR inhibitörleri gibi örneklerle başlayarak, spesifik tümör değişikliklerinin eşleşen tedavilere yanıtla ilişkilendirilmesiyle şekillenmiştir. Daha fazla hedefe yönelik ve immün tedavi ortaya çıktıkça, programlanmış ölüm ligandı 1 immünohistokimyası gibi protein testlerini içeren biyobelirteç testi, onkolojik patolojinin ayrılmaz bir parçası haline gelmiş ve tespit edilen değişikliklerin klinik önemini derecelendirmek ve raporlamak için profesyonel standartlar geliştirilmiştir.
Tartışmalar
- Prediktif biyobelirteçler nasıl ölçülmeli ve eşikler nasıl belirlenmelidir?
- Aynı biyobelirteç için farklı testler uyumsuz sonuçlar verebilmekte ve programlanmış ölüm ligandı 1 gibi protein bazlı belirteçler için kesme noktaları testler ve bağlamlar arasında değişiklik göstermektedir; bu durum, uyumlaştırma ve eşik seçimi konusunda devam eden metodolojik bir zorluk teşkil etmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- lynch-2004
- buttner-2017
Sıkça sorulan sorular
- Prediktif biyobelirteç ile prognostik biyobelirteç arasındaki fark nedir?
- Prediktif bir biyobelirteç, bir tümörün belirli bir tedaviden fayda görme olasılığını gösterirken, prognostik bir biyobelirteç, tedaviden bağımsız olarak hastalığın beklenen seyrini yansıtmaktadır; bazen tek bir belirteç her iki tür bilgiyi de taşıyabilmektedir.
- Bir değişikliği 'eyleme geçirilebilir' (actionable) yapan nedir?
- Bir değişiklik, etkilenen proteini veya yolu hedefleyen bir terapiyle yeterli kanıtla ilişkilendirildiğinde eyleme geçirilebilir kabul edilmektedir, böylece bu değişikliğin tespiti, söz konusu tedavinin gerekçesini bilgilendirebilmektedir; bu bağlantının gücü standartlaştırılmış kanıt katmanlarında derecelendirilmektedir.