Füzyon Genleri ve Kromozomal Translokasyonlar
Kromozomal translokasyonlar, iki farklı kromozomun segmentlerini birleştirir ve bir kırılma genlerin içinde veya yakınında meydana geldiğinde, bir füzyon geni oluşturabilirler. Bu füzyon geni, kimerik bir protein üreten veya bir geni başka bir genin kontrolü altına yerleştiren bir hibrit yapıdır. Bu tür füzyonlar, kanserdeki en belirgin onkojenik değişiklikler arasında yer almakta olup, birçok lösemi, lenfoma, sarkom ve bazı karsinomların biyolojisini tanımlamaktadır.
Tanım
Kromozomal translokasyon, bir kromozomal segmentin homolog olmayan bir kromozoma yer değiştirmesidir; füzyon geni ise, böyle bir yeniden düzenleme (veya başka bir yapısal değişiklik) iki önceden ayrı genin parçalarını birleştirdiğinde oluşan hibrit bir gendir ve genellikle onkojenik aktiviteye sahip kimerik bir transkript ve protein üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, translokasyonların füzyon genlerini nasıl oluşturduğunu, füzyonların kanseri nasıl tetiklediğini, tanısal belirteçler olarak değerlerini ve bunları tespit etmek için kullanılan yöntemleri kapsamaktadır. Füzyonları tümör moleküler profillemesi içinde bir konu olarak ele almakta ve test veya tedavi önerileri sunmaktan ziyade biyoloji ve metodolojiyi açıklamaktadır.
Temel sorular
- Kromozomal translokasyonlar füzyon genlerini nasıl oluşturur?
- Füzyon genleri, kimerik protein veya promotör değişimi yoluyla kanseri hangi mekanizmalarla tetikler?
- Belirli füzyonlar neden spesifik tümör tiplerinin tanısal ayırt edici özellikleridir?
- Füzyonlar nasıl tespit edilir ve sitogenetik, FISH ve dizileme yaklaşımlarının güçlü yönleri nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Karşılıklı translokasyon
- Füzyon geni ve kimerik protein
- Promotör veya güçlendirici ele geçirme
- Sürekli kinaz aktivasyonu
- Tanısal füzyon belirteçleri
- Kırılma noktası ve füzyon partneri
- FISH, RT-PCR ve RNA dizileme ile tespit
Mekanizmalar
Bir kromozomdaki çift sarmallı bir kırılma, başka bir kromozomdaki bir kırılmaya bağlanarak yanlış onarıldığında, ortaya çıkan translokasyon iki genin kodlama dizilerini birleştirebilir veya bir geni güçlü bir düzenleyici elementin yanına taşıyabilir. Bunu takiben iki geniş onkojenik mekanizma ortaya çıkmaktadır. Birincisinde, yeni veya düzensiz aktiviteye sahip kimerik bir protein üretilmektedir; örneğin, akciğer kanserindeki EML4-ALK füzyonunda olduğu gibi, bir kinaz alanını sürekli, liganddan bağımsız sinyalleşmeye neden olan bir partnere bağlayan füzyonlar. İkincisinde ise, bir translokasyon, normal bir geni aktif bir promotör veya güçlendiricinin kontrolü altına yerleştirerek aşırı ekspresyonunu tetiklemektedir. Aynı füzyon belirli bir tümör tipinde tekrarlandığı için, hem bir sürücü hem de karyotipleme, floresan in situ hibridizasyon (FISH), ters transkripsiyon PCR veya RNA dizileme ile tespit edilebilen yüksek derecede spesifik bir tanısal belirteç olarak hizmet etmektedir.
Klinik önem
Füzyon genleri, moleküler olarak tanımlanmış kanserlerin en net örnekleri arasında yer almakta ve hem tanıda hem de tümör tipleri genelinde kinaz füzyonlarına yönelik ajanlar da dahil olmak üzere hedefe yönelik tedavinin gerekçesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu madde, füzyonların biyolojisini ve tespitini açıklamaktadır; mekanizmaları ve kanıtları karakterize etmekte olup, bir birey için test veya tedavi seçimi için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Tekrarlayan füzyonlar, hematolojik malignitelerin ve yumuşak doku sarkomlarının önemli bir kısmını tanımlamakta ve akciğer adenokarsinomu gibi yaygın karsinomların alt gruplarında sürücü olarak ortaya çıkmaktadır. Bazı füzyonlar, çeşitli tümör tiplerinde bulunmakta, dokudan bağımsız, füzyon tanımlı gruplandırmaları desteklemekte, büyük genomik çalışmalar ise kanserler genelinde füzyonların prevalansını kataloglamaya devam etmektedir.
Tarihçe
Kromozomal translokasyon ile kanser arasındaki bağlantı, kronik miyeloid lösemideki karakteristik bir yeniden düzenleme ve ilk moleküler olarak tanımlanmış onkojenik füzyon olan BCR-ABL füzyonunun tanınmasıyla kurulmuştur. Sonraki onyıllar, lösemiler, lenfomalar ve sarkomlar genelinde tekrarlayan füzyonları tanımlamış ve 2007'de akciğer kanserindeki EML4-ALK füzyonunun keşfi, paradigmayı yaygın solid tümörlere genişletmiştir. BCR-ABL'de olduğu gibi, hedefe yönelik tedaviye karşı edinilmiş direnç çalışmaları, füzyon kaynaklı kanserlerin nasıl evrildiğini daha da aydınlatmıştır.
Öne çıkan isimler
- Charles Sawyers
- Hiroyuki Mano
İlgili konular
Temel eserler
- soda-2007
- gorre-2001
- drilon-2018
Sıkça sorulan sorular
- Kromozomal translokasyon kansere nasıl neden olur?
- Bir translokasyon, anormal aktiviteye sahip, örneğin sürekli aktif bir kinaz gibi, kimerik bir proteini kodlayan bir füzyon geni oluşturabilir veya bir geni, aşırı ekspresyonunu tetikleyen güçlü bir promotör veya güçlendiricinin yanına taşıyabilir; her iki durum da hücreye bir büyüme avantajı sağlayabilmektedir.
- Füzyon genleri neden tanısal belirteç olarak faydalıdır?
- Belirli füzyonlar spesifik tümör tiplerinde tekrarlandığı ve başka yerlerde nadiren bulunduğu için, karakteristik bir füzyonun tespiti, FISH, RT-PCR veya RNA dizileme gibi yöntemler kullanılarak tümörün kimliğini yüksek özgüllükle tanımlamaya yardımcı olabilmektedir.