Kanser Sürücü Mutasyonları ve Mutasyonel Sıcak Noktalar
Kanser sürücü mutasyonları, bir hücreye seçici bir büyüme avantajı sağlayan ve böylece kanserin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan somatik değişikliklerdir; bunlar, tümör büyümesini teşvik etmeden biriken çok daha sayıdaki yolcu mutasyonlarından (passenger mutations) farklıdır. Birçok sürücü mutasyon, belirli genler içindeki özgül konumlarda – mutasyonel sıcak noktalar (mutational hotspots) olarak adlandırılan yerlerde – tekrar etmektedir, çünkü yalnızca belirli değişiklikler bir onkogeni aktive etmekte veya bir tümör baskılayıcı geni seçilimin tercih ettiği şekilde işlevsiz hale getirmektedir.
Tanım
Sürücü mutasyon, taşıyıcı hücreye seçici bir büyüme avantajı sağlayan ve karsinogeneze katkıda bulunan somatik bir değişikliktir; mutasyonel sıcak nokta ise, aktive edici veya inaktive edici mutasyonların tümörler arasında rastlantısal olarak beklenenden daha yüksek bir sıklıkta tekrar ettiği genomik bir konum veya küçük bir bölgedir.
Kapsam
Bu madde, sürücü mutasyonlar ile yolcu mutasyonlar arasındaki kavramsal ayrımı, onkogen ve tümör baskılayıcı gen değişiklikleri arasındaki farkı, belirli kodonların neden sıcak nokta olarak tekrar ettiğini ve klonal yapının sürücü olaylarla nasıl ilişkili olduğunu ele almaktadır. Tümör moleküler profillemesi kapsamında kavramsal ve metodolojik bir referans niteliğindedir ve herhangi bir tümörün veya hastanın yönetimine yönelik bilgi içermemektedir.
Temel sorular
- Bir sürücü mutasyonu, bir yolcu mutasyonundan ayıran nedir?
- Belirli kodonlar neden birçok tümörde mutasyonel sıcak nokta olarak tekrar etmektedir?
- Aktive edici onkogen mutasyonları, inaktive edici tümör baskılayıcı mutasyonlarından nasıl farklılık göstermektedir?
- Bir sürücünün klonal durumu – kurucuya karşı subklonal – tümör evrimiyle nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Sürücüye karşı yolcu mutasyon
- Onkogen aktivasyonu
- Tümör baskılayıcı inaktivasyonu
- Mutasyonel sıcak nokta
- İşlev kazanımı (gain-of-function) ve işlev kaybı (loss-of-function)
- Klonal ve subklonal sürücüler
- Seçici büyüme avantajı
- Tümör tipleri arasında tekrar etme
Mekanizmalar
Tümörler birçok somatik mutasyon biriktirmektedir, ancak yalnızca uygunluğu artıranlar pozitif olarak seçilmekte ve klonal olarak genişlemektedir; bu sürücüler iki geniş sınıfa ayrılmaktadır. RAS genlerini etkileyenler gibi onkogenlerdeki aktive edici mutasyonlar, genellikle belirli kodonlarda kümelenmektedir, çünkü yalnızca belirli amino asit sübstitüsyonları proteini sinyal-aktif bir duruma kilitlemektedir – bu durum, onkogenlerdeki sıcak noktaların temelini oluşturmaktadır. Buna karşılık, tümör baskılayıcı genlerdeki inaktive edici mutasyonlar, birçok farklı değişikliğin işlevi ortadan kaldırabilmesi nedeniyle gen boyunca dağınık halde bulunmaktadır. Bağımsız tümörler arasında bir konumun tekrar etmesi, değişikliğin bir sürücü olduğuna dair istatistiksel bir sinyal olarak kabul edilmektedir. Bir tümörün klonal mimarisi, sürücülerin ortaya çıkış sırasını yansıtmaktadır: kurucu (truncal) sürücüler tüm tümör hücrelerinde bulunurken, daha sonraki subklonal sürücüler alt popülasyonlarla sınırlıdır; bu yapı tümör evrimini ve heterojenliğini şekillendirmektedir.
Klinik önem
Profili çıkarılmış bir tümördeki hangi değişikliklerin sürücü olma olasılığının yüksek olduğunu belirlemek ve tekrarlayan sıcak noktaları tanımak, moleküler sonuçların yorumlanması ve hassas onkolojinin (precision oncology) gerekçesi açısından merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, temel biyolojiyi ve buna dair kanıtları açıklamaktadır; kavramları ve bulguları karakterize etmekte olup, herhangi bir birey için tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Birçok kanser türünde yapılan tüm genom dizilemesi (genome-wide sequencing), tipik bir yetişkin solid tümörün, çok daha büyük bir yolcu mutasyonları kümesi arasında yalnızca birkaç sürücü mutasyon taşıdığını ve sürücülerin, farklı kanserlerde sıklıkla karakteristik frekanslarda tekrar eden nispeten az sayıda gen ve tekrarlayan sıcak nokta konumunda yoğunlaştığını göstermektedir.
Tarihçe
Sürücü-yolcu ayrımı, kanser genomları toplu olarak dizilendiğinde ve çoğu somatik mutasyonun biyolojik olarak inert olduğu anlaşıldığında belirginleşmiştir. RAS genleri örneğinde olduğu gibi, bireysel onkogenler üzerinde yapılan onlarca yıllık çalışmalar, aktive edici mutasyonların belirli kodonlarda kümelendiğini zaten göstermişti; büyük ölçekli çalışmalar ise tekrar ilkesini kanserler arası sürücü genleri tanımlamak için genelleştirmiştir. Daha yakın tarihli çok bölgeli ve evrimsel analizler, klonal zamanlama boyutunu ekleyerek kurucu sürücüleri subklonal sürücülerden ayırmıştır.
Tartışmalar
- Sürücü mutasyonlar yolculardan nasıl ayırt edilmelidir?
- Sürücüler, tekrar etme, fonksiyonel etki ve seçilim sinyallerinden çıkarılmaktadır, ancak hiçbir tek kriter kesin değildir; nadir veya bağlama bağlı sürücüler gözden kaçırılabilirken, sıkça mutasyona uğrayan yolcular yanlış sınıflandırılabilmektedir, bu da sürücü tanımlamasını aktif bir metodolojik soru olarak tutmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Bert Vogelstein
- Mariano Barbacid
- Charles Swanton
İlgili konular
Temel eserler
- vogelstein-2013
- malumbres-2003
- mcgranahan-2017
Sıkça sorulan sorular
- Onkogenler neden mutasyonel sıcak noktalara sahipken, tümör baskılayıcılar genellikle sahip değildir?
- Onkogenler, proteini sinyal-aktif bir duruma kilitleyen spesifik değişikliklerle aktive edilmektedir, bu nedenle mutasyonlar birkaç kodonda tekrar etmektedir; oysa tümör baskılayıcılar, gen boyunca dağınık halde bulunan birçok farklı işlev kaybı (loss-of-function) değişikliğiyle inaktive edilmekte ve daha dağınık bir patern üretmektedir.
- Bir kanserdeki her mutasyon hastalığa katkıda bulunur mu?
- Hayır. Bir tümördeki çoğu somatik mutasyon, büyümeyi teşvik etmeden biriken yolcu mutasyonlardır; yalnızca az sayıda sürücü mutasyon, karsinogeneze katkıda bulunan seçici avantajı sağlamaktadır.