Tümör Mutasyonel Yükü ve Mikrosatellit İnstabilitesi
Tümör mutasyonel yükü ve mikrosatellit instabilitesi, tek bir gene odaklanmak yerine, bir tümörün ne kadar yoğun mutasyona uğradığını özetleyen genom çapında ölçümlerdir. Tümör mutasyonel yükü, analiz edilen genomdaki somatik mutasyonları sayarken, mikrosatellit instabilitesi, tekrarlayan dizilerde (repetitive sequences) belirgin uzunluk değişiklikleri paterni üreten DNA yanlış eşleşme onarımının (DNA mismatch repair) belirli bir başarısızlığını yansıtmaktadır; her ikisi de tümörleri altta yatan mutasyonel süreçlerine göre sınıflandırmak için kullanılmaktadır.
Tanım
Tümör mutasyonel yükü, analiz edilen genom birimi başına düşen somatik mutasyon sayısıdır (genellikle megabaz başına ifade edilmektedir); mikrosatellit instabilitesi ise, yetersiz DNA yanlış eşleşme onarımından (DNA mismatch repair) kaynaklanan, kısa tandem tekrar dizilerinde (microsatellites) insersiyon ve delesyonların birikmesi olup, ölçülebilir, hipermutasyonlu, genellikle mikrosatellit-instabil bir tümör fenotipi üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, tümör mutasyonel yükünün ve mikrosatellit instabilitesinin ne olduğunu, hipermutasyonlu bir fenotipin arkasındaki DNA onarım biyolojisini, her birinin nasıl ölçüldüğünü ve birbirleriyle nasıl ilişkili olduklarını kapsamaktadır. Tümör moleküler profillemesi kapsamında metodolojik ve kavramsal bir referans olup, test veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Tümör mutasyonel yükü ve mikrosatellit instabilitesi nasıl tanımlanır ve ölçülür?
- Yetersiz yanlış eşleşme onarımı, mikrosatellit instabilitesini ve yüksek mutasyonel yükü nasıl üretir?
- Bu genom çapındaki ölçümler birbirleriyle ve spesifik gen değişiklikleriyle nasıl ilişkilidir?
- Analitik faktörler, bu ölçümlerin farklı testler (assay) arasındaki güvenilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini nasıl etkiler?
Anahtar kavramlar
- Tümör mutasyonel yükü (megabaz başına mutasyon)
- Mikrosatellit instabilitesi
- DNA yanlış eşleşme onarımı yetersizliği
- Hipermutasyonlu fenotip
- Mikrosatellitler ve tekrar dizileri
- Genom çapında biyobelirteçler ve tek gen biyobelirteçleri
- PCR, immünohistokimya ve dizileme tabanlı tespit
- Mutasyonel süreçler ve imzalar
Mekanizmalar
DNA yanlış eşleşme onarım sistemi (DNA mismatch-repair system), replikasyon sırasında ortaya çıkan baz eşleşme hatalarını düzeltmektedir ve kaymanın kolayca insersiyon ve delesyonlara yol açtığı mikrosatellitlerde özellikle önemlidir. Yanlış eşleşme onarımı yetersiz olduğunda – gen mutasyonu veya epigenetik susturma yoluyla – bu hatalar düzeltilmez, tekrar dizileri uzunluk değiştirir ve mikrosatellit instabilitesi ortaya çıkar; aynı yetersizlik, mutasyonların genom çapında birikmesine izin vererek yüksek bir tümör mutasyonel yükü üretir. Mikrosatellit instabilitesi bu nedenle yüksek mutasyonel yükün moleküler nedenlerinden biridir, ancak yüksek yük, karsinojen maruziyeti veya düzeltme okuma (proofreading) kusurları gibi başka süreçlerden de kaynaklanabilmektedir. Mikrosatellit instabilitesi, belirteç lokuslarının PCR'ı ile, yanlış eşleşme onarım proteinleri için immünohistokimya ile veya dizileme verilerinden değerlendirilmektedir; tümör mutasyonel yükü ise, analiz edilen bölgeye ve kullanılan sayım kurallarına duyarlı sonuçlarla, bir panel, ekzom veya genom boyunca somatik mutasyonların sayılmasıyla elde edilmektedir.
Klinik önem
Bu genom çapındaki ölçümler, tümörleri mutasyonel süreçlerine göre sınıflandırmak için kullanılmakta ve immün kontrol noktası tedavisi (immune-checkpoint therapy) bağlamında doku-agnostik biyobelirteçler olarak incelenmiştir. Bu madde, altta yatan biyolojiyi, ölçümü ve kanıtları açıklamakta; bu belirteçlerin nasıl tanımlandığını ve incelendiğini karakterize etmekte ve herhangi bir birey için tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Çok büyük tümör serilerinin dizilenmesi, tümör mutasyonel yükünün kanser tipleri arasında ve içinde birkaç büyüklük mertebesine yayıldığını, en yüksek yüklerin mutajen maruziyeti veya onarım kusurlarıyla ilişkili kanserlerde bulunduğunu göstermektedir. Mikrosatellit-instabil tümörler, çeşitli kanser tiplerinde tanınabilir bir azınlık oluşturmakta ve karakteristik olarak hipermutasyonlu olmaktadır; bu iki ölçüm birbiriyle ilişkili ancak birbirinin yerine geçemez niteliktedir.
Tarihçe
Mikrosatellit instabilitesi 1990'larda kalıtsal polipozis dışı kolorektal kanser (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) ve yetersiz yanlış eşleşme onarımı (deficient mismatch repair) bağlamında karakterize edilmiştir ve daha sonra konsensüs belirteç panelleri ile test önerileri oluşturulmuştur. 2010'larda yapılan büyük ölçekli dizileme, kanserler genelinde tümör mutasyonel yükünün genom çapındaki manzarasını tanımlamış ve immün kontrol noktası tedavisi (immune-checkpoint therapy) çalışmaları, yanlış eşleşme onarımı yetersizliğine ve yüksek mutasyonel yüke tümörler arası moleküler özellikler olarak dikkat çekerek, her ikisini de tümör sınıflandırmasının unsurları olarak pekiştirmiştir.
Tartışmalar
- Tümör mutasyonel yükü nasıl ölçülmeli ve eşikler nasıl tanımlanmalıdır?
- Mutasyonel yük tahminleri, analiz edilen genomik bölgeye, kullanılan teste (assay) ve varyant sayım kurallarına bağlıdır, bu nedenle değerler platformlar arasında doğrudan karşılaştırılabilir değildir ve yüksek yüklü bir tümörü tanımlamak için eşiklerin seçimi aktif bir uyumlaştırma (harmonization) sorunu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Dung Le
- C. Richard Boland
İlgili konular
Temel eserler
- chalmers-2017
- le-2015
- umar-2004
Sıkça sorulan sorular
- Tümör mutasyonel yükü ve mikrosatellit instabilitesi aynı şey midir?
- Hayır. Mikrosatellit instabilitesi, tekrarlayan dizilerde görülen yetersiz DNA yanlış eşleşme onarımının (DNA mismatch repair) spesifik bir imzasıdır; tümör mutasyonel yükü ise genom boyunca somatik mutasyonların bir sayısıdır. Yanlış eşleşme onarımı yetersizliği mutasyonel yükü artırır, ancak yüksek yük başka nedenlerden de kaynaklanabilir, bu nedenle ikisi ilişkili ancak farklı kavramlardır.
- Tümör mutasyonel yükü değerleri laboratuvarlar arasında neden farklılık gösterebilir?
- Çünkü ölçüm, genomun hangi kısmının dizilendiğine, testin (assay) derinliğine ve kalitesine ve mutasyonları saymak için kullanılan kurallara bağlıdır; farklı platformlardan elde edilen sonuçlar doğrudan karşılaştırılabilir değildir, bu nedenle uyumlaştırma (harmonization) ve eşik standardizasyonu aktif olarak tartışılmaktadır.