Farmakogenomik Araştırmalarda Temsil Yanlılığı
Temsil yanlılığı, farmakogenomiye temel oluşturan kohortlarda, referans veri tabanlarında ve doğrulama çalışmalarında bazı popülasyonların – ezici çoğunlukla Avrupa kökenli bireylerin – sistematik olarak aşırı temsil edilmesi ve diğerlerinin yetersiz temsil edilmesidir. Farmakogenetik keşif ve açıklama, incelenen popülasyonlara göre kalibre edildiğinden, bu dengesizlik, kanıt tabanını yetersiz temsil edilen gruplar için daha az eksiksiz ve daha az güvenilir hale getirmektedir.
Tanım
Farmakogenomik kanıtlardaki sistematik çarpıklık; keşif kohortlarının, referans panellerinin ve doğrulama çalışmalarının belirli popülasyonları – özellikle Avrupa kökenlileri – orantısız bir şekilde örneklemesiyle, insanlık genelinde eşit olmayan bir şekilde genelleşen bulgular ve araçlar üretmesidir.
Kapsam
Bu konu, genomik ve farmakogenomik araştırmalardaki çeşitlilik boşluğunun boyutunu, bulguları nasıl yanlı hale getirdiğini ve bunun eşitlik üzerindeki sonuçlarını belgelemektedir. Bu bir metodolojik ve referans genel bakış olup, klinik tavsiyeler sunmamaktadır.
Temel sorular
- Popülasyonlar genomik ve farmakogenomik araştırmalarda ne kadar eşit olmayan bir şekilde temsil edilmektedir?
- Yetersiz temsil, keşfi, açıklamayı ve doğrulamayı hangi mekanizmalar aracılığıyla yanlı hale getirmektedir?
- Çeşitlilik boşluğunun eşitlik açısından sonuçları nelerdir?
- Hangi girişimler genomik verilerin çeşitliliğini artırmaktadır?
- Temsil yanlılığı, genetik prediktörlerin aktarılabilirliği ile nasıl etkileşime girmektedir?
Anahtar kavramlar
- Aşırı temsil ve yetersiz temsil
- Belirleme yanlılığı (ascertainment bias)
- Referans panel bileşimi
- Prediktörlerin aktarılabilirliği (taşınabilirliği)
- Varyant yorumlama ve yeniden sınıflandırma
- Çeşitli biyobankalar ve konsorsiyumlar (örn. TOPMed, H3Africa, All of Us)
- Sağlık eşitsizlikleri
Mekanizmalar
Yanlılık, çeşitli aşamalarda ortaya çıkmaktadır. Çoğunlukla Avrupa kökenli katılımcılardan oluşan keşif kohortları, bu grupta yaygın olan varyantları tanımlamaktadır; bu nedenle başka yerlerde yaygın olan varyantların bulunma veya fonksiyonel olarak açıklanma olasılığı daha düşüktür. Çarpık verilerden oluşturulan referans panelleri, iyi temsil edilen popülasyonlar için varyasyonu daha iyi impute etmekte ve yorumlamaktadır. Aynı gruplarda yürütülen doğrulama çalışmaları, bu gruplardaki performansı doğrulamakta ancak genellenebilirliği başka yerlerde test edilmemiş bırakmaktadır. Sonuç olarak, poligenik skorlar da dahil olmak üzere genetik prediktörler, yetersiz temsil edilen popülasyonlara kötü bir şekilde aktarılma eğilimindedir ve bu popülasyonlardaki varyantlar, belirsiz öneme sahip olarak daha sık sınıflandırılmaktadır. En fazla genetik çeşitliliğe sahip olan Afrika popülasyonları, varyasyonlarının çoğunun Avrupa merkezli kaynaklarda basitçe bulunmaması nedeniyle özellikle etkilenmektedir.
Klinik önem
Temsil yanlılığı, farmakogenomik bir bulgunun veya aracın belirli bir popülasyon için güvenilir olup olmadığını değerlendirmede merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, yanlılığın nasıl ortaya çıktığını ve kanıtların eksiksizliği açısından ne anlama geldiğini açıklamaktadır; klinik bir rehberlik niteliğinde değildir ve bireyler için test veya tedaviyi ele almamaktadır.
Epidemiyoloji
Genom çapında ilişkilendirme ve genomik çalışmaların denetimleri, Avrupa kökenli katılımcıların incelenenlerin büyük çoğunluğunu oluşturduğunu – küresel nüfustaki paylarının çok üzerinde – defalarca ortaya koymuştur. Buna karşılık, Afrika, Latin Amerika ve birçok Asya ve Yerli popülasyonu belirgin şekilde yetersiz temsil edilmeye devam etmektedir; bu boşluk, sürekli ilgiye rağmen yalnızca yavaşça daralmıştır.
Tarihçe
Genomikteki çeşitlilik eksikliği konusundaki endişe, Popejoy ve Fullerton'ın 2016'daki Avrupa kökenli katılımcıların baskınlığını gösteren analiziyle belirginleşmiş ve Sirugo ve arkadaşlarının 2019'daki boşluğun devamlılığını belgeleyen derlemesiyle pekişmiştir. Martin ve arkadaşları (2019), Avrupa dışı popülasyonlarda poligenik skorların daha kötü ve potansiyel olarak eşitsizliği artıran performansını göstererek somut bir zararı ortaya koymuştur. NHLBI TOPMed programı, H3Africa ve büyük çeşitli biyobankalar gibi girişimler, bu dengesizliği gidermek amacıyla kısmen ortaya çıkmıştır.
Tartışmalar
- İlgiye rağmen çeşitlilik boşluğu neden devam etmiştir?
- Açıklamalar arasında köklü işe alım altyapısı, finansman modelleri, marjinalize edilmiş topluluklar arasındaki tarihsel güvensizlik ve metodolojik kolaylık yer almaktadır; yorumcular, boşluğu en etkili şekilde kapatacak kaldıraçlar konusunda farklı görüşlere sahiptir.
Öne çıkan isimler
- Alice B. Popejoy
- Stephanie M. Fullerton
- Sarah Tishkoff
- Alicia R. Martin
- Charles Rotimi
İlgili konular
Temel eserler
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
Sıkça sorulan sorular
- Genomik araştırmaların çoğunun Avrupa kökenli popülasyonlarda yapılması neden önemlidir?
- Farmakogenomik keşif, varyant yorumlama ve prediktif araçlar, incelenen popülasyonlara göre kalibre edilmektedir. Bunlar çoğunlukla Avrupa kökenli olduğunda, ortaya çıkan bilgi diğer popülasyonlar için daha az eksiksiz ve daha az güvenilir olmakta, bu da sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunmaktadır.
- Çeşitli veriler eklemek sorunu çözer mi?
- Kohortların ve referans panellerinin çeşitliliğini artırmak gerekli ve faydalıdır, ancak bu durum popülasyonlar arasında aktarılabilen analitik yöntemlerle ve topluluk güveni ile eşit faydaya dikkat edilerek eşleştirilmelidir.