Farmakogenomikte Soy, Çeşitlilik ve Sağlıkta Eşitlik
Bu alan, insan genetik çeşitliliğinin, soyun ve yapısal eşitsizliklerin, kalıtsal varyasyonun ilaç yanıtını nasıl etkilediğini inceleyen farmakogenomik bilimini nasıl şekillendirdiğini araştırmaktadır. İlaç metabolizmasını, taşınmasını ve hedeflerini etkileyen farmakogenetik varyantların popülasyonlar arasında farklı sıklıklarda bulunması ve genomik araştırmaların çoğunun Avrupa kökenli bireylerde yürütülmüş olması nedeniyle, kanıt temeli dengesizdir ve hassas tıptan kimlerin faydalandığına dair soruları gündeme getirmektedir.
Tanım
Popülasyon genetik varyasyonunun, soyun ve sağlığın sosyal ve yapısal belirleyicilerinin, farmakogenomik bilginin üretilmesini, geçerliliğini ve eşitlikçi uygulamasını birlikte nasıl şekillendirdiğini inceleyen bilim dalıdır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuları dört bağlantılı temaya yönlendirmektedir: farmakogenetik alel frekanslarının popülasyonlar arasında nasıl farklılık gösterdiği; soy bilgisinin ilaç yanıtı tahmininde nasıl kullanıldığı ve kullanılmadığı; araştırma verilerindeki temsil yanlılığının genellenebilirliği nasıl sınırladığı; ve uygulamanın nasıl daha eşitlikçi hale getirilebileceği. Ayrıca, ırk ve etnisite gibi sosyal kategorileri genetik soydan ayırmaktadır. Bu, kavramsal ve referans niteliğinde bir genel bakış olup, klinik bir rehberlik sağlamamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Klinik olarak ilgili farmakogenetik alellerin frekansları insan popülasyonları arasında nasıl farklılık göstermektedir?
- Genetik soy, ilaç yanıtını tahmin etmek için doğrudan ölçülen genotiplerin ötesinde ne zaman ek bilgi sağlamaktadır?
- Avrupa kökenli katılımcıların aşırı temsili farmakogenomik kanıtları nasıl yanlı hale getirmektedir?
- Irk ve etnisitenin sosyal kategorilerini genetik soydan ayıran nedir ve bu ayrım neden önemlidir?
- Farmakogenomik test ve uygulama, sağlık eşitsizliklerini artırmak yerine azaltacak şekilde nasıl tasarlanabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Farmakogenetik alel frekans varyasyonu
- Genetik soy ile ırk ve etnisite
- Genomik veri tabanlarında temsil yanlılığı
- Genetik tahmin edicilerin popülasyonlar arası aktarılabilirliği (taşınabilirliği)
- Sağlıkta eşitlik ve yapısal belirleyiciler
- Çeşitli referans panelleri
- Yıldız (*) alel nomenklatürü ve popülasyon kapsamı
Mekanizmalar
Farmakogenetik varyantlar – örneğin birçok ilacı metabolize eden sitokrom P450 genlerindeki varyantlar – mutasyon, seçilim, genetik sürüklenme (drift) ve göç yoluyla farklı soy popülasyonlarında ortaya çıkmış ve farklı frekanslara sürüklenmiştir. Sonuç olarak, bir popülasyonda yaygın olan bir varyant, başka bir popülasyonda nadir veya hiç bulunmayabilir ve bir popülasyon için optimize edilmiş bir test paneli, başka bir popülasyondaki işlevsel olarak önemli alelleri gözden kaçırabilmektedir. Genetik soy, bu temel alel-frekans yapısı için bir vekil görevi görebilmektedir, ancak bu kaba bir yaklaşımdır; doğrudan ölçülen genotipler, mevcut olduğunda daha bilgilendiricidir. Temsil yanlılığı, keşif kohortları, referans veri tabanları ve doğrulama çalışmalarının orantısız bir şekilde Avrupa kökenli katılımcılardan veri çekmesiyle ortaya çıkmaktadır; böylece alel işlevsel açıklamaları ve tahmine dayalı modeller esas olarak bu gruba göre kalibre edilmekte ve başka yerlere kötü bir şekilde aktarılmaktadır.
Klinik önem
Soy ve çeşitliliğin anlaşılması, farmakogenomik kanıtların belirli bir hasta popülasyonuna uygulanıp uygulanmadığını değerlendirmek ve mevcut bilginin nerede eksik olabileceğini öngörmek için merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, kanıt temelinin nasıl şekillendiğini ve boşluklarının nerede bulunduğunu açıklamaktadır; dozaj, test veya tedavi önerileri sunmamaktadır; bunlar doğrulanmış klinik kılavuzlara ve nitelikli profesyonellerin bakımına aittir.
Epidemiyoloji
Genom çapında ilişkilendirme ve farmakogenomik çalışmaların tekrarlanan denetimleri, Avrupa kökenli katılımcıların dünya nüfusundaki paylarına göre aşırı derecede temsil edildiğini, Afrika, Yerli Amerikalı ve birçok Asyalı ve karışık popülasyonların ise az temsil edildiğini ortaya koymuştur. Bu çarpıklık, farmakogenomik veri tabanlarına ve tahmine dayalı modellerin doğrulandığı popülasyonlara yayılmaktadır.
Tarihçe
Erken farmakogenetik çalışmaları, yirminci yüzyılın ortalarında ilaç metabolizmasında popülasyon farklılıklarını kaydetmiştir, ancak genomik araştırmaların insanlığı ne kadar dengesiz örneklediğine dair büyük ölçekli belgeleme daha sonra ortaya çıkmıştır. Popejoy ve Fullerton (2016) ile Sirugo ve arkadaşları (2019) tarafından yapılan yorumlar, alanın çeşitlilik eksikliği konusundaki endişeyi somutlaştırmıştır ve Martin ve arkadaşları (2019) tarafından yapılan çalışmalar, büyük ölçüde Avrupa kohortlarında oluşturulan tahmin edicilerin diğer popülasyonlarda daha kötü performans gösterebileceğini – ve potansiyel olarak eşitsizlikleri artırabileceğini – göstermiştir. Buna paralel olarak, Borrell ve arkadaşları (2021) gibi akademisyenler, alanı ırkın sosyal kategorilerini genetik soydan ayırmaya zorlamıştır.
Tartışmalar
- Irk veya etnisite farmakogenomik tahminde hiç kullanılmalı mıdır?
- Bazıları, genotipleme mevcut olmadığında sosyal kategorilerin alel frekansları için kusurlu vekil görevi görebileceğini savunmaktadır; diğerleri ise bunun sosyal ve biyolojik yapıları karıştırma, yanlılık barındırma riski taşıdığı ve doğrudan genetik ölçüm ve yapısal belirleyicilere dikkat ile değiştirilmesi gerektiği konusunda uyarmaktadır.
- Çeşitlilik açığı en iyi nasıl kapatılabilmektedir?
- Yaklaşımlar, az temsil edilen popülasyonların katılımını genişletmekten ve çeşitli referans panelleri oluşturmaktan, tahmin edicilerin daha iyi aktarılabilmesi için analitik yöntemleri değiştirmeye kadar uzanmaktadır; öncelikler, finansman ve topluluk güveni konusunda tartışmalar sürmektedir.
Öne çıkan isimler
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
İlgili konular
Temel eserler
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Sıkça sorulan sorular
- İlaç yanıtı için soy neden önemlidir?
- Vücudun ilaçları nasıl işlediğini veya ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyen varyantlar, farklı soy popülasyonlarında farklı frekanslarda ortaya çıkmaktadır; bu nedenle belirli bir farmakogenetik bulgunun önemi popülasyona göre değişebilmektedir. Soy, bu temel varyasyon için kaba bir vekil görevi görmektedir; ölçülen genotipler daha hassastır.
- Genetik soy ırk ile aynı mıdır?
- Hayır. Genetik soy, ölçülebilir ortak kökeni ve alel-frekans modellerini tanımlarken, ırk ve etnisite sosyal kategorilerdir. Bunlar birbiriyle ilişkili olsa da eşdeğer değildir ve birbirinin yerine kullanılmaları yanlılığa yol açabilmektedir.