İlaç Keşfi ve Rasyonel Tasarım
İlaç keşfi ve rasyonel tasarım, yeni terapötik moleküllerin nasıl bulunduğunu ve bilinçli olarak tasarlandığını ele alan tıbbi kimya alanıdır. Bu alan, biyolojik bir hedef seçmekten, aktif bileşikler için kimyasal kütüphanelerin taranmasına ve bu bileşikleri geliştirme için gerekli olan etki gücü (potens), seçicilik ve ilaç benzeri özelliklere sahip adaylara dönüştürmeye kadar uzanan bir zinciri kapsamaktadır. Rasyonel tasarım, sadece şansa bağlı kalmak yerine, hedefin bilgisi ve fizikokimyasal prensiplerden yararlanarak bu sürece yapı ve mekanizma odaklı akıl yürütmeyi eklemektedir.
Tanım
İlaç keşfi, biyolojik bir hedefi modüle eden kimyasal bileşikleri tanımlama ve bunları aday ilaçlara dönüştürme aşamalı sürecidir; rasyonel (veya yapı-tabanlı) ilaç tasarımı ise, hedefin yapısı ve ilaç benzeri davranışın belirleyicileri hakkındaki bilginin, bu bileşikleri bilinçli olarak tasarlamak ve optimize etmek için kullanılmasıdır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu modern ilaç keşfi sürecine metodolojik bir konu olarak yönlendirmektedir: hedef tanımlama, yüksek verimli tarama, isabet (hit) tanımlama ve doğrulama, öncü bileşik (lead) optimizasyonu ve her adımı giderek daha fazla yönlendiren hesaplamalı ve yapısal yöntemler (yerleştirme (docking), sanal tarama). Bu bir referans genel bakışıdır; altındaki detaylı konular, çalışma esaslarını içermektedir. Klinik dozlama veya kişiselleştirilmiş tedavi konularını ele almamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Bir ilaç hangi biyolojik hedef üzerinde etki etmelidir ve bu hedefi modüle etmek terapötik ve güvenli olma olasılığı taşımakta mıdır?
- Kimyasal başlangıç noktaları (isabetler) nasıl bulunmaktadır ve gerçek aktivite, artefaktlardan nasıl ayırt edilmektedir?
- Erken aktif bileşikler, yeterli etki gücü (potens), seçicilik ve ilaç benzeri özelliklere sahip öncü bileşiklere (lead) ve adaylara nasıl dönüştürülmektedir?
- Yapısal ve hesaplamalı yöntemler, sadece ampirik taramaya güvenmek yerine tasarımı nasıl yönlendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- İlaçlanabilir hedef
- İsabet (hit) ve öncü bileşikler (lead)
- Yapı-aktivite ilişkisi (SAR)
- İlaç benzerliği ve ADME özellikleri
- Fenotipik keşif ve hedef-tabanlı keşif
- Sanal tarama ve moleküler yerleştirme (docking)
- Seçicilik ve etki gücü (potens)
Temel kuramlar
- Yapı-tabanlı (rasyonel) ilaç tasarımı
- Bir hedefin bağlanma bölgesinin üç boyutlu bilgisi, onu tamamlayan ligandlar hakkında akıl yürütmek ve tasarlamak için kullanılmakta, keşfi tamamen ampirik taramadan mekanizma odaklı tasarıma kaydırmaktadır; hesaplama bu paradigmanın merkezine yerleşmiştir.
- İlaç benzerliği ve beş kuralı
- Moleküler ağırlık, lipofilisite ve hidrojen bağı vericileri/alıcıları üzerindeki ampirik fizikokimyasal sınırlar, oral emilimi tahmin etmekte ve hangi bileşiklerin takip edileceğini şekillendirmekte, geliştirilebilirlik endişelerini tasarımın erken aşamalarına yerleştirmektedir.
Mekanizmalar
Keşif genellikle aşamalar halinde ilerlemektedir. Bir hedef seçilmekte ve doğrulanmaktadır; isabetleri (hit) bulmak için kimyasal kütüphaneler (deneysel olarak veya in silico) taranmaktadır; isabetler doğrulanmakta ve sıralanmaktadır; umut vadeden kemotipler, yapı-aktivite ilişkileri rehberliğinde tekrarlayan kimyasal modifikasyonlarla öncü bileşiklere (lead) optimize edilmektedir; ve adaylar ilaç benzeri özellikler açısından profillenmektedir. İki geniş strateji bir arada bulunmaktadır: hedef-tabanlı keşif, tanımlanmış bir moleküler hedeften başlamaktadır; fenotipik keşif ise, mekanizmayı önceden varsaymadan hücresel veya organizmal bir etkiyi taramaktadır. Son dönemdeki sınıfının ilk örneği ilaçların nasıl ortaya çıktığına dair tarihsel bir analiz, her iki yolun da verimli olduğunu göstermektedir; bu nedenle bu alan onları rekabetçi olmaktan ziyade tamamlayıcı olarak ele almaktadır.
Klinik önem
Klinik pratikte kullanılan ilaçlar, bu keşif ve tasarım sürecinin bir çıktısıdır; bu nedenle aşamalarını anlamak, ilaçların neden sahip oldukları özelliklere ve sınırlamalara sahip olduğunu değerlendirmeye yardımcı olmaktadır. Bu alan referans niteliğinde ve eğiticidir: aday ilaçların nasıl üretildiğini ve karakterize edildiğini açıklamaktadır ve reçete yazma veya bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki literatür, klinik çalışma kanıtlarından ziyade büyük ölçüde metodolojik derlemelerden oluşmaktadır. Etkili referans noktaları arasında kaç tane kullanılabilir ilaç hedefinin bulunduğuna dair analizler, yeni ilaçların aslında nasıl keşfedildiğine dair retrospektif analizler ve bileşik seçimini şekillendiren fizikokimyasal kılavuzlar (beş kuralı) yer almaktadır. Bunlar, klinik kılavuzlar oluşturmaktan ziyade uygulama ve yöntemi tanımlamaktadır.
Tarihçe
Erken ilaç keşfi, tesadüf ve doğal ürün taraması tarafından domine edilmekteydi. Yirminci yüzyılın sonlarına doğru, moleküler biyolojideki ilerlemeler belirli hedefleri erişilebilir hale getirmiş, otomasyon, büyük kütüphanelerin yüksek verimli taranmasını sağlamış ve protein yapısı belirlemedeki ve hesaplama gücündeki artış, yapı-tabanlı ve hesaplamalı tasarımı pratik hale getirmiştir. Lipinski'nin 1997'deki beş kuralı, geliştirilebilirliği erken aşamada dikkate alma eğilimini somutlaştırmış ve daha sonraki retrospektif analizler, hedef-tabanlı ve fenotipik yaklaşımların her birinin hastalara ulaşan ilaçlara nasıl katkıda bulunduğunu açıklığa kavuşturmuştur.
Tartışmalar
- Hedef-tabanlı ve fenotipik tarama
- Hedef-tabanlı keşif mekanik netlik sunmakla birlikte, beklenmedik biyoloji yoluyla etki eden bileşikleri gözden kaçırabilmektedir; fenotipik tarama ise, bilinmeyen bir mekanizma pahasına bağlam içi etkiyi yakalayabilmektedir. Sınıfının ilk örneği ilaçların retrospektif bir analizi, bunların göreceli verimliliği üzerine tartışmayı yeniden alevlendirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
İlgili konular
Temel eserler
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Sıkça sorulan sorular
- İlaç keşfi ile rasyonel ilaç tasarımı arasındaki fark nedir?
- İlaç keşfi, tarama ve tesadüfi bulguları içerebilen, yeni ilaçları bulma ve geliştirme genel sürecidir; rasyonel ilaç tasarımı ise, hedefin yapısı ve ilaç benzeri özellikler hakkındaki bilginin, bileşikleri bilinçli olarak tasarlamak ve optimize etmek için kullanıldığı bu çalışmanın bir alt kümesidir.
- Keşif sürecinin ana aşamaları nelerdir?
- Genel olarak: bir hedefi tanımlama ve doğrulama, isabetleri (hit) bulmak için tarama, bu isabetleri doğrulama ve onaylama, onları öncü bileşiklere (lead) ve adaylara optimize etme ve geliştirme öncesinde ilaç benzeri (ADME) özelliklerini profillemedir.