Moleküler Yerleştirme ve Hesaplamalı Yöntemler
Moleküler yerleştirme, küçük bir molekülün bir hedefin bağlanma bölgesine nasıl oturduğunu tahmin etmekte ve bu etkileşimin gücünü, olası pozisyonları (poses) oluşturmak için bir arama algoritması ve bunları sıralamak için bir skorlama fonksiyonu (scoring function) kullanarak değerlendirmektedir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımının bir parçası olarak, yerleştirme, sanal taramanın (büyük kütüphaneleri olası bağlayıcılar açısından hesaplamalı olarak filtreleme) temelini oluşturmakta ve yapı tabanlı tasarım ile öncü optimizasyonunu desteklemektedir. Kullanışlılığı, pozisyon tahmininin ve skorlamanın doğruluğuna büyük ölçüde bağlıdır.
Tanım
Moleküler yerleştirme, bir ligandın bir hedefin bağlanma bölgesindeki tercih edilen bağlanma pozisyonunun hesaplamalı olarak tahmin edilmesi ve bir skorlama fonksiyonu aracılığıyla bağlanma afinitesinin (binding affinity) bir tahmini ile birlikte gerçekleştirilmesidir; sanal tarama ise, büyük bileşik kütüphanelerini olası aktivite açısından sıralamak için yerleştirme veya ilgili yöntemleri uygulamaktadır.
Kapsam
Bu konu, moleküler yerleştirmenin prensiplerini (konformasyonel arama ve skorlama), bileşik kütüphanelerinin sanal taranmasını ve hesaplamanın keşif ve tasarımdaki daha geniş rolünü kapsamaktadır. Yerleştirmenin güvenilir bir şekilde neleri tahmin edebileceğini ve neleri edemeyeceğini, ayrıca deneyi nasıl tamamladığını ele almaktadır. Bu bir referans materyalidir ve klinik veya tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Bir ligandın hedef bölgedeki bağlanma pozisyonu hesaplamalı olarak nasıl tahmin edilmektedir?
- Skorlama fonksiyonları bağlanma afinitesini nasıl tahmin etmekte ve sıralamakta, ve ne kadar güvenilirdirler?
- Sanal tarama, deneysel testlerden önce bileşikleri önceliklendirmek için nasıl kullanılmaktadır?
- Yerleştirme, ilaç tasarımındaki daha geniş hesaplamalı yöntemler arasında nerede yer almaktadır?
Anahtar kavramlar
- Bağlanma pozisyonu ve konformasyonel arama
- Skorlama fonksiyonu
- Sanal tarama
- Zenginleşme faktörü
- Yapı tabanlı ilaç tasarımı
- Bilgisayar destekli ilaç tasarımı
- Reseptör esnekliği
Temel kuramlar
- Arama artı skorlama olarak yerleştirme
- Yerleştirme iki problemi ayırmaktadır: bir arama algoritması bağlanma bölgesindeki olası ligand pozisyonlarını keşfetmekte ve bir skorlama fonksiyonu bunları tahmini afiniteye göre sıralamaktadır; doğruluk her ikisine de bağlıdır ve skorlamadaki sınırlamalar tekrarlayan bir hata kaynağıdır.
- Keşfin ayrılmaz bir aracı olarak hesaplama
- Yerleştirmenin ötesinde, hesaplama keşif sürecinin tamamına katkıda bulunmaktadır — bağlanmayı modelleme, özellikleri tahmin etme ve tasarımı yönlendirme gibi — bu nedenle yerleştirme, daha geniş bir bilgisayar destekli tasarım araç setinin bir unsuru olarak en iyi şekilde anlaşılmaktadır.
Mekanizmalar
Yerleştirme, hedefin bağlanma bölgesinin ve bir ligandın üç boyutlu yapısını almakta, ardından bir arama algoritması ligand konformasyonlarını ve yönelimlerini örnekleyerek aday pozisyonlar oluşturmaktadır; bu sırada bir skorlama fonksiyonu her birinin bağlanma afinitesini tahmin ederek sıralanmalarını sağlamaktadır. Bir kütüphane genelinde uygulandığında, bu sanal taramayı mümkün kılmaktadır: bileşikler hesaplamalı olarak sıralanmakta ve yalnızca en umut vadedenler deneysel olarak test edilmektedir; performans, listenin üst sıralarındaki gerçek aktiflerin zenginleşmesi (enrichment) ile değerlendirilmektedir. Yerleştirme programlarının validasyon çalışmaları hem pozisyon tahmin doğruluğunu hem de veri tabanı zenginleşmesini değerlendirmektedir. Skorlama fonksiyonları karmaşık fiziği yaklaşık olarak modelledikleri ve birçok hedef esnek olduğu için, tahminler kusurludur ve keşif sürecindeki hesaplamanın birçok rolü bağlamında deneyi değiştirmek yerine önceliklendirmek için kullanılmaktadır.
Klinik önem
Yerleştirme gibi hesaplamalı yöntemler, hangi bileşiklerin takip edileceğini ve dolayısıyla dolaylı olarak hangi ilaçların geliştirme aşamasına ulaşacağını şekillendirmektedir; bu nedenle, bunları anlamak modern ilaçların nasıl tasarlandığını değerlendirmeye yardımcı olmaktadır. Bu madde, hesaplamalı metodolojiyi açıklayan eğitsel bir içeriktir ve tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Literatür metodolojiktir. Yerleştirme ve skorlama üzerine yapılan derlemeler, yöntemleri, uygulamalarını ve sınırlarını ortaya koymakta, yerleştirme programları için validasyon makaleleri pozisyon doğruluğunu ve tarama zenginleşmesini nicel olarak belirlemekte, daha geniş kapsamlı araştırmalar ise hesaplamanın keşif sürecindeki yerini tanımlamaktadır. Bunlar, klinik kılavuzlar oluşturmaktan ziyade yöntem performansını açıklamaktadır.
Tarihçe
Yapı tabanlı tasarım, yirminci yüzyılın sonlarında protein yapılarının ve hesaplama gücünün artmasıyla mümkün hale gelmiş ve yerleştirme algoritmaları ligand pozisyonlarını tahmin etmek ve kütüphaneleri sıralamak üzere evrilmiştir. 2000'li yılların başlarında, derlemeler yerleştirme ve skorlamayı standart araçlar olarak kodlamış ve validasyon çalışmaları (2004'teki Glide programı için yapılanlar gibi) bunların doğruluğunu ve zenginleşmesini kıyaslamalı olarak değerlendirirken, daha geniş analizler yerleştirmeyi hesaplamanın keşif sürecindeki genişleyen rolleri arasına yerleştirmiştir.
Tartışmalar
- Afiniteyi sıralamak için skorlama ne kadar güvenilirdir?
- Skorlama fonksiyonları bağlanma enerjilerini yaklaşık olarak modelledikleri ve genellikle pozisyonları afiniteleri sıralamaktan daha iyi tahmin ettikleri için; yerleştirme skorlarına ne kadar ağırlık verileceği ve reseptör esnekliği ile solvatasyonun nasıl ele alınacağı aktif bir metodolojik soru olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Douglas Kitchen
- Jurgen Bajorath
- Richard Friesner
- Thomas Halgren
- William Jorgensen
İlgili konular
Temel eserler
- kitchen-2004
- friesner-2004
- jorgensen-2004
Sıkça sorulan sorular
- Moleküler yerleştirme ne için kullanılmaktadır?
- Küçük bir molekülün bir hedefin bölgesinde nasıl bağlandığını tahmin etmekte ve etkileşimin gücünü değerlendirmektedir; bu da bileşik kütüphanelerinin sanal taranmasını ve yapı tabanlı tasarım ile optimizasyonunu desteklemektedir.
- Yerleştirme, deneysel testlerin yerini alabilir mi?
- Hayır. Yerleştirme ve skorlama yaklaşık yöntemlerdir ve deneysel testlerin yerini almak yerine bileşikleri deneysel testler için önceliklendirmek amacıyla kullanılmaktadır; tahmin edilen bağlayıcıların laboratuvarda yine de doğrulanması gerekmektedir.