Stereokimya ve Kiral İlaç Özellikleri
Birçok ilaç kiraldir: aynı bağlantıya sahip ancak üç boyutlu düzenlemede farklılık gösteren, üst üste bindirilemeyen ayna görüntüsü formları (enantiyomerler) olarak bulunmaktadırlar. Biyolojik hedefler de kiral olduğundan, bir ilacın iki enantiyomeri potens, seçicilik, metabolizma ve toksisite açısından derin farklılıklar gösterebilmektedir; bu durum stereokimyayı merkezi bir yapı-aktivite değerlendirmesi haline getirmektedir.
Tanım
Stereokimya, bir moleküldeki atomların üç boyutlu düzenlemesiyle ilgilenmektedir; kiral bir ilaç, kiral biyolojik hedeflerle etkileşimleri farklılık gösterebilen stereomerler (özellikle enantiyomerler) olarak bulunmaktadır, böylece daha aktif enantiyomer (eutomer) ile daha az aktif veya inaktif olan (distomer) farklı farmakolojik ve toksikolojik profillere sahip olabilmektedir.
Kapsam
Bu madde, temel stereokimyasal sözcük dağarcığını (kiralite, enantiyomerler, diastereomerler, eutomer ve distomer), kiral bir biyolojik ortamın stereomerler arasında neden ayrım yaptığını, bunun sonucunda ortaya çıkan farmakolojik ve dispozisyonel farklılıkları ve tek stereomerlerin karakterize edilmesine yönelik düzenleyici ve tasarım kaymasını kapsamaktadır. Bu, yapısal bir özellik hakkında referans materyalidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Bir molekülü kiral yapan nedir ve enantiyomerler diastereomerlerden nasıl farklılık gösterir?
- Aynı ilacın iki enantiyomeri vücutta neden farklı davranabilir?
- Eutomer ve distomer potens, dispozisyon ve toksisite açısından nasıl farklılık gösterir?
- İlaç geliştirme neden tek enantiyomer karakterizasyonuna yönelmiştir?
Anahtar kavramlar
- Kiralite ve stereomerkez
- Enantiyomerler ve diastereomerler
- Rasemat (rasemik karışım)
- Eutomer ve distomer
- Stereoselektif bağlanma ve tanıma
- Stereoselektif farmakokinetik ve metabolizma
- Kiral inversiyon
- Tek enantiyomer geliştirme
Temel kuramlar
- Kiral tanıma için üç noktalı etkileşim modeli
- Enantiyoselektif tanıma, bir ligandı en az üç farklılaştırıcı temas noktası aracılığıyla bağlayan bir hedef bağlanma bölgesi tarafından rasyonelleştirilmektedir; ayna görüntüsü moleküllerin üçünü birden eşleştirememesi nedeniyle, iki enantiyomer farklı afinite ile bağlanmakta ve stereoselektif aktiviteyi açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Proteinler, reseptörler, enzimler ve taşıyıcılar kiral yapı taşlarından oluştuğu için, bir bağlanma bölgesi, bir enantiyomere ayna görüntüsünden daha iyi uyan asimetrik bir ortam sunmaktadır. Bu nedenle, bir ilacın iki enantiyomeri afinite ve intrinsik aktivite açısından farklılık gösterebilmektedir (biri eutomer olarak işlev görürken, diğeri farklı bir bölgeye bile bağlanabilen daha zayıf veya inaktif bir distomer olarak); ayrıca metabolize edici enzimler ve taşıyıcılar tarafından farklı şekilde işlenebilmekte, bu da stereoselektif farmakokinetiğe yol açmaktadır. Bazı durumlarda, bir enantiyomer in vivo olarak diğerine dönüşebilmektedir (kiral inversiyon). Bu farklılıklar, bir rasematın aslında iki farklı ajanın bir karışımı olduğu anlamına gelmektedir; bu nedenle tek stereomerlerin karakterize edilmesi ve sıklıkla geliştirilmesi standart bir uygulama haline gelmiştir.
Klinik önem
Stereokimya, kiral bir ilacın enantiyomerlerinin etkinlik, dispozisyon ve yan etkiler açısından neden farklılık gösterebildiğini ve bir rasematın saflaştırılmış aktif enantiyomeriyle neden basitçe değiştirilemeyeceğini açıklamaktadır. Bu materyal, moleküler bir özellik ve bunun farmakolojik sonuçları hakkında eğitici bir arka plan sağlamaktadır; hastalar için ilaç seçimi veya dozajı konusunda bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç tasarımında kiralitenin ele alınışı, kiral ilaçlar ve ilaç etkisinin stereoseçiciliği üzerine yapılan derleme literatüründen ve standart tıbbi kimya referans metinlerinden yararlanmaktadır. 1990'ların başlarından itibaren ilaç düzenleyicileri, yeni kiral ajanların stereokimyasının tanımlanmasını ve bireysel stereomerlerin aktivitesinin karakterize edilmesini beklemekteydi; bu madde, belirli düzenleyici veya klinik rehberlikleri tekrarlamak yerine temel ilkeleri özetlemektedir.
Tarihçe
Enantiyomerlerin biyolojik olarak farklılık gösterebileceği bilinci yirminci yüzyıl boyunca artmış ve stereomerleri belirgin şekilde farklı aktivite ve güvenliğe sahip kiral ilaçlarla edinilen deneyimlerle keskinleşmiştir. Kiral tanıma modelleri de dahil olmak üzere stereoselektif ilaç etkisi için kavramsal çerçeveler 1980'lere kadar formüle edilmiş ve 1990'ların başlarından itibaren düzenleyici beklentiler ile geliştirilmiş kiral ayırma ve sentez yöntemleri, geliştirmeyi tek enantiyomerlerin tanımlanmasına ve sıklıkla izole edilmesine doğru kaydırmış, kiraliteyi yapı-aktivite muhakemesinin rutin bir parçası haline getirmiştir.
Tartışmalar
- Tek enantiyomer ve rasemat geliştirme
- Kiral bir ilacın tek bir enantiyomer olarak mı yoksa bir rasemat olarak mı geliştirilmesi gerektiği bilimsel ve pratik gerekçelerle tartışılmaktadır; eutomerin izole edilmesi terapötik profili iyileştirebilmekle birlikte, her iki enantiyomerin de faydalı katkı sağladığı veya in vivo olarak birbirine dönüştüğü durumlarda bir rasemat bazen haklı görülebilmektedir.
Öne çıkan isimler
- Chuong Pham-Huy
- David F. Smith
- Camille Wermuth
- E. J. Ariëns
İlgili konular
Temel eserler
- pham-huy-2006
- smith-1989
Sıkça sorulan sorular
- Aynı ilacın iki enantiyomeri neden farklı etkilere sahip olabilir?
- Biyolojik hedefler kiral olduğundan, bağlanma bölgeleri asimetriktir ve bir ayna görüntüsü formuna diğerinden daha iyi uyum sağlamaktadır. Sonuç olarak, iki enantiyomerin ne kadar güçlü bağlandığı, ne tür bir etki ürettiği ve vücudun onları nasıl emdiği, dağıttığı ve elimine ettiği farklılık gösterebilmektedir.
- Eutomer ve distomer ne anlama gelmektedir?
- Bir enantiyomer çiftinde, eutomer belirli bir hedef için farmakolojik olarak daha aktif olan formdur ve distomer daha az aktif veya inaktif olan formdur; distomerin katkısı az olabilir, farklı bir bölgede etki edebilir veya farklı etkilere sahip olabilir.