Moleküler Kenetleme ve Sanal Tarama
Moleküler kenetleme, küçük bir molekülün bir hedefe nasıl bağlandığını tahmin etmekte olup, sanal tarama ise bu ve ilgili yöntemleri kullanarak geniş aday bileşik kütüphanelerini sıralamaktadır.
Tanım
Ligandların bir makromoleküler hedefe bağlı konformasyonunu ve göreceli afinitesini tahmin eden ve bu tahminleri aday molekülleri önceliklendirmek için kullanan hesaplamalı yöntemlerdir.
Kapsam
Bağlanma pozisyonu ve afinitesinin tahmin edilmesi kenetleme problemini, konformasyonel arama algoritmalarını, puanlama fonksiyonlarını ve bunların sınırlamalarını, ayrıca bileşik kütüphanelerinin yapı tabanlı ve ligand tabanlı sanal taramasını kapsamaktadır. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı uygulamalarına odaklanmaktadır.
Temel sorular
- Bir ligandın bağlanma pozisyonu bir hedef bölge içinde nasıl aranmakta ve tahmin edilmektedir?
- Puanlama fonksiyonları bağlanma afinitesini nasıl tahmin etmektedir ve neden kusurludurlar?
- Sanal tarama, büyük kütüphaneleri verimli bir şekilde nasıl önceliklendirmektedir?
- Yapı tabanlı yaklaşımlar ile ligand tabanlı yaklaşımlar ne zaman uygun olmaktadır?
Temel kuramlar
- Poz Üretimi ve Puanlama
- Kenetleme, bağlanma tahminini olası ligand pozisyonlarını aramaya ve bunları birçok molekülü taramak için gereken hız ile doğruluk arasında denge kuran yaklaşık bir fonksiyonla puanlamaya ayırmaktadır.
- Sanal Tarama Önceliklendirmesi
- Hesaplamalı sıralama, yapı tabanlı kenetleme veya ligand tabanlı benzerlik kullanarak büyük kütüphaneleri deneysel testler için yönetilebilir bir umut vadeden aday kümesine filtrelemektedir.
Klinik önem
Kenetleme ve sanal tarama, yapı tabanlı ilaç keşfinin temel araçlarıdır; isabetli ve öncü bileşikleri tanımlamaya ve önceliklendirmeye, ayrıca bağlanmayı rasyonelleştirmeye yardımcı olarak maliyetli deneysel kampanyaların odaklanmasını sağlamaktadır.
Tarihçe
Kuntz'un 1980'lerin başındaki DOCK programıyla başlayan kenetleme, büyüyen yapısal veri tabanları ve hesaplama gücüyle birlikte olgunlaşmıştır; puanlama fonksiyonları ve sanal tarama protokolleri, 1990'lardan itibaren farmasötik keşif için merkezi bir rol oynamıştır.
Tartışmalar
- Puanlama Fonksiyonlarının Güvenilirliği
- Puanlama fonksiyonları, fiziksel titizliği hızla takas etmekte ve genellikle aktifleri afinite açısından şanstan sadece biraz daha iyi sıralamaktadır; bu nedenle, bunların tahmin güvenilirliği ve en iyi doğrulama uygulamaları hala tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Irwin Kuntz
- Jürgen Bajorath
- Andrew Leach
- Brian Shoichet
İlgili konular
Temel eserler
- kitchen2004
Sıkça sorulan sorular
- İyi bir kenetleme puanı güçlü bir bağlayıcıyı garanti etmekte midir?
- Hayır; puanlama fonksiyonları yaklaşık olup yanlış pozitiflere eğilimlidir, bu nedenle kenetleme, afiniteleri deneysel doğrulama olmaksızın kesin olarak tahmin etmek yerine, adayları zenginleştirmek ve önceliklendirmek için en iyi şekilde kullanılmaktadır.
- Kenetleme ile sanal tarama arasındaki fark nedir?
- Kenetleme, bir ligandın bir hedefe nasıl bağlandığını tahmin ederken, sanal tarama, hangi bileşiklerin test edileceğini seçmek için geniş bir kütüphane genelinde kenetleme veya diğer modelleri uygulamaktadır.