Hastalıkta Değişen Farmakokinetik (Böbrek/Karaciğer Yetmezliği)
Böbrek ve karaciğer yetmezliği, ilaç farmakokinetiğini en öngörülebilir şekilde değiştiren iki organ yetmezliğidir. Böbrek ve karaciğer, vücudun ilaçları ve metabolitlerini elimine etmek için kullandığı başlıca yollar olduğundan, böbrek veya karaciğer fonksiyonundaki bir düşüş klerensi azaltmakta, yarı ömrü uzatmakta ve ilaç maruziyetini artırabilmektedir. Ayrıca, yetmezlik, protein bağlanması, sıvı dengesi ve kan akışı üzerindeki ikincil etkiler aracılığıyla ilaç dağılımını ve metabolizmasını da değiştirmektedir.
Tanım
Hastalıkta değişen farmakokinetik, organ disfonksiyonu – başlıca böbrek ve karaciğer yetmezliği – tarafından üretilen ve normal organ fonksiyonuna sahip kişilere kıyasla klerensi azaltan ve ilaç maruziyetini değiştiren, ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonundaki sistematik değişiklikleri ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve eliminasyonunu nasıl değiştirdiğini ele almaktadır: ilaçların ve aktif metabolitlerin azalan böbrek klerensi; azalan hepatik metabolizma ve değişen ilk geçiş ekstraksiyonu; ve organ hastalığının plazma protein bağlanması, dağılım hacmi ile taşıyıcı ve enzim ekspresyonu üzerindeki dolaylı etkileri incelenmektedir. Bu, mekanistik bir referans konusu olup dozaj kuralları sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Azalan böbrek fonksiyonu, böbrek yoluyla elimine edilen ilaçların ve metabolitlerin klerensini nasıl değiştirmektedir?
- Hepatik yetmezlik, ilaç metabolizmasını ve ilk geçiş ekstraksiyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Organ hastalıkları, protein bağlanmasını ve dağılım hacmini nasıl değiştirmektedir?
- Yetmezliğin etkisi neden bazı ilaçlar için diğerlerinden daha fazladır?
Anahtar kavramlar
- Böbrek klerensi ve glomerüler filtrasyon
- Hepatik klerens ve ekstraksiyon oranı
- İlk geçiş metabolizması
- Aktif ve toksik metabolit birikimi
- Plazma protein bağlanmasındaki değişiklikler
- Dağılım hacmi kaymaları
- Yarı ömrün uzaması
Mekanizmalar
Böbrek, birçok ilacı ve suda çözünür metaboliti glomerüler filtrasyon ve tübüler transport yoluyla temizlemektedir; bu nedenle, azalan glomerüler filtrasyon hızı böbrek klerensini düşürmekte ve aktif veya toksik metabolitlerin birikmesine yol açabilmektedir (Hartmann ve ark., 2010). Karaciğer, ilaçları metabolizma ve safra atılımı yoluyla temizlemektedir; hepatik yetmezlik, metabolize edici enzim kapasitesini azaltmakta ve portal kan akışını düşürerek ve sinüzoidal mimariyi bozarak ilk geçiş ekstraksiyonunu değiştirmekte, böylece yüksek ekstraksiyonlu ilaçların oral biyoyararlanımı artabilmektedir (Verbeeck, 2008). Her iki hastalık da plazma protein konsantrasyonlarını ve bağlanmasını değiştirmekte, sıvı dengesini ve dağılım hacmini kaydırmakta ve metabolize edici enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu modüle edebilmektedir; bu nedenle, maruziyet değişiklikleri, azalan klerens ve değişen dağılımın bir kombinasyonunu yansıtmaktadır (Wilkinson, 2005).
Klinik önem
Böbrek ve karaciğer yetmezliği, ilaç maruziyetinin tipik yetişkinden farklı olmasının en yaygın nedenleri arasında yer almakta olup, kanıt değerlendirmesi ve düzenleyici organ yetmezliği çalışma gereksinimleri açısından merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, referans ve eğitim amacıyla dispozisyon değişikliklerini açıklamaktadır; mekanizmaları tanımlamakta olup dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki anlayış, organ yetmezliğindeki dispozisyonun klinik farmakoloji derlemelerine dayanmaktadır. Düzenleyici otoriteler, ilaç geliştirme sırasında böbrek ve karaciğer yetmezliğine yönelik özel farmakokinetik çalışmaların yapılmasını talep etmekte ve bu konuda rehberlik sağlamaktadır; bu çalışmalar, yetmezliğin belirli bir ilaç için maruziyeti nasıl değiştirdiğini karakterize etmektedir.
Tarihçe
1970'lerden itibaren klinik farmakoloji, organ yetmezliğinin ilaç işlenmesini sistematik olarak değiştirdiğini ortaya koymuştur; karaciğer hastalığında hepatik ilk geçiş metabolizması ve böbrek yetmezliğinde böbrek eliminasyonu önde gelen mekanizmalar olarak belgelenmiştir. Bu çalışma, ilaçların böbrek ve karaciğer yetmezliğinde karakterize edilmesi gerektiği yönündeki modern beklentinin temelini oluşturmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Roger K. Verbeeck
- Frieder Keller
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- verbeeck-2008
- hartmann-2010
- wilkinson-2005
Sıkça sorulan sorular
- Böbrek veya karaciğer yetmezliği neden ilaç maruziyetini artırmaktadır?
- Bu organlar, ilaçları elimine etmek için başlıca yollardır; fonksiyonları azaldığında, klerens düşmekte ve yarı ömür uzamaktadır, bu nedenle belirli bir doz daha yüksek ve daha uzun süreli ilaç konsantrasyonları üretmektedir.
- Yetmezlik her ilacı eşit şekilde etkilemekte midir?
- Hayır. Etki, eliminasyon için büyük ölçüde yetmezlik gösteren organa bağımlı olan ilaçlar için en büyük olmakta, diğer organ tarafından veya hastalığın etkilemediği yollarla temizlenen ilaçlar için ise daha küçük olmaktadır.