Opioid Toleransı, Fiziksel Bağımlılık ve Yoksunluk
Tekrarlanan opioid maruziyeti sinir sisteminde adaptif değişiklikler meydana getirmektedir: belirli bir dozun zamanla daha az etki üretmesiyle karakterize tolerans ve ani kesilmenin bir yoksunluk sendromunu tetiklediği fiziksel bağımlılık. Bu nöroadaptasyonlar, opioid kullanım bozukluğundan farklı olmakla birlikte, onunla ilişkilidir ve bunları anlamak opioid farmakolojisi için merkezi bir öneme sahiptir.
Tanım
Opioid toleransı, tekrarlanan maruziyet sonrası belirli bir opioid dozuna karşı azalmış bir yanıttır; fiziksel bağımlılık ise ani kesilmenin veya antagonist uygulamasının karakteristik bir yoksunluk sendromunu tetiklediği adapte olmuş bir durumdur. Her ikisi de sürekli opioid reseptör aktivasyonuna karşı nöroadaptif yanıtları yansıtmaktadır.
Kapsam
Konu, opioid toleransı ve fiziksel bağımlılığın temelini oluşturan hücresel ve devre düzeyindeki adaptasyonları, yoksunluğun özelliklerini ve fizyolojik bağımlılık ile bağımlılık (addiction) arasındaki kavramsal ayrımı kapsamaktadır. Bunları farmakolojik ve patofizyolojik fenomenler olarak çerçevelemekte olup, klinik veya tedavi rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Hangi hücresel ve sinaptik değişiklikler opioid toleransını üretmektedir?
- Fiziksel bağımlılık nasıl gelişir ve yoksunluğu ne tetikler?
- Tolerans ve fiziksel bağımlılık, opioid kullanım bozukluğundan nasıl farklılaşır?
- Hangi reseptör, tolerans ve yoksunluğun temelini oluşturan adaptasyonlara aracılık etmektedir?
Anahtar kavramlar
- Tolerans (zamanla azalmış yanıt)
- Fiziksel bağımlılık
- Yoksunluk sendromu
- Nöroadaptasyon
- Reseptör desensitizasyonu ve aşağı regülasyonu
- cAMP sinyalizasyonunda karşı-adaptasyon
- Opioid kullanım bozukluğundan ayrım
Mekanizmalar
Sürekli opioid reseptör aktivasyonu çoklu seviyelerde kompanzatuvar değişiklikleri tetiklemektedir. Reseptör düzeyinde, tekrarlanan agonist maruziyeti desensitizasyona ve değişmiş trafiğe neden olabilmektedir; nöronlar içinde, inhibe edilmiş siklik-AMP sistemi kompanzasyon olarak yukarı regüle olmaktadır, böylece opioidin kesilmesi, yoksunluk belirtilerini tetikleyen aşırı aktif bir sistem bırakmaktadır. Bu hücresel ve sinaptik adaptasyonlar tolerans ve bağımlılığın gelişiminin temelini oluşturmaktadır (Williams et al., 2001). Bu etkiler için mu reseptörünün gerekli olduğu, mu-reseptör nakavt farelerinde yoksunluğun olmamasıyla gösterilmektedir (Matthes et al., 1996). Tolerans ve fiziksel bağımlılık, uygun terapötik kullanımla ortaya çıkabilen fizyolojik adaptasyonlardır ve opioid kullanım bozukluğunu tanımlayan kompulsif, zararlı kullanımdan kavramsal olarak ayrıdır (Volkow & McLellan, 2016).
Klinik önem
Tolerans ve fiziksel bağımlılığı bağımlılıktan (addiction) ayırt etmek, uzun süreli opioid maruziyetinin etkilerini ve opioid kullanımına ilişkin halk sağlığı tartışmasını yorumlamak için önemlidir. Bu madde, referans amacıyla altta yatan farmakolojiyi ve patofizyolojiyi açıklamaktadır; bağımlılık, yoksunluk veya opioid kullanım bozukluğunu yönetmek için bir rehber değildir; bunlar güncel klinik bakım gerektirmektedir.
Epidemiyoloji
Kronik ağrı için uzun süreli opioid kullanımı, tolerans ve fiziksel bağımlılığın gelişimiyle ilişkilidir ve hastaların bir alt kümesi kötüye kullanıma veya opioid kullanım bozukluğuna ilerlemektedir; anket ve gözlemsel veriler, kronik opioid kullanımının nasıl başlatıldığını ve sürdürüldüğünü açıklamaktadır (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).
Tarihçe
Opioid toleransı ve yoksunluk fenomenleri yüzyıllardır klinik olarak tanınmaktadır, ancak mekanistik temelleri yirminci yüzyılın sonlarında, cAMP sistemi yukarı regülasyonu ve reseptör desensitizasyonu gibi hücresel adaptasyonlar karakterize edildikçe aydınlatılmıştır (Williams et al., 2001). 1990'lardaki genetik çalışmalar bu adaptasyonları mu reseptörüne bağlamıştır (Matthes et al., 1996) ve yirmi birinci yüzyıl opioid krizi, fizyolojik bağımlılık ile bağımlılık (addiction) arasındaki ayrıma dikkatleri keskinleştirmiştir (Volkow & McLellan, 2016).
Tartışmalar
- Fiziksel bağımlılık, bağımlılık (addiction) ile aynı mıdır?
- Fiziksel bağımlılık ve tolerans, meşru terapötik opioid kullanımıyla ortaya çıkabilen fizyolojik adaptasyonlardır; oysa opioid kullanım bozukluğu, kompulsif, zararlı kullanımla tanımlanmaktadır; bu ikisini karıştırmak, klinik ve kamusal söylemde yanlış anlamalara yol açmıştır.
Öne çıkan isimler
- John T. Williams
- MacDonald Christie
- Brigitte Kieffer
- Nora Volkow
İlgili konular
Temel eserler
- williams-2001
- matthes-1996
- volkow-2016
Sıkça sorulan sorular
- Tolerans, bir kişinin opioidlere bağımlı olduğu anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Tolerans ve fiziksel bağımlılık, tekrarlanan opioid maruziyetine karşı beklenen fizyolojik adaptasyonlardır ve uygun terapötik kullanımla ortaya çıkabilmektedir; opioid kullanım bozukluğu ise sonuçlarına rağmen kompulsif, zararlı kullanımla tanımlanan ayrı bir durumdur.
- Opioidleri aniden bırakmak neden yoksunluğa neden olmaktadır?
- Sürekli maruziyet sırasında sinir sistemi, siklik-AMP sisteminin yukarı regülasyonu gibi kompanzatuvar adaptasyonlar yapmaktadır; opioid çıkarıldığında bu adaptasyonlar karşılanmaz kalır ve yoksunluk sendromu olarak kendini gösteren aşırı aktiviteyi üretir.