Mu, Delta ve Kappa Opioid Reseptör Farmakolojisi
Mu, delta ve kappa opioid reseptörleri, opioid ilaçların ve endojen opioid peptitlerin etkilerine aracılık eden G-proteinine bağlı reseptörler ailesidir. Her alt tipin kendine özgü bir farmakolojik profili bulunmaktadır: mu reseptörü, opioid analjezisi, ödül ve solunum depresyonunun başlıca aracısıyken, delta ve kappa reseptörleri farklı analjezik, ruh hali ve disforik etkilere katkıda bulunmaktadır.
Tanım
Opioid reseptörleri, klasik olarak mu (MOR), delta (DOR) ve kappa (KOR) alt tipleri olmak üzere, opioid agonistleri veya endojen opioid peptitler tarafından aktive edildiğinde nöronal aktiviteyi inhibe eden ve ağrı, ödül ve diğer fonksiyonları modüle eden yedi transmembranlı G-proteinine bağlı reseptörlerdir.
Kapsam
Bu konu, üç klasik opioid reseptör alt tipini, moleküler yapılarını ve sinyalizasyonlarını, her birine atfedilen etkileri ve analjezinin zararlı etkilerden ayrılmasını hedefleyen, yanlı agonizma (biased agonism) gibi reseptör düzeyindeki kavramları kapsamaktadır. Opioid reseptörlerini farmakolojik hedefler olarak ele almakta olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Mu, delta ve kappa reseptör alt tiplerini farmakolojik olarak ne ayırt etmektedir?
- Bir opioid reseptörünün aktivasyonu nöronal sinyalizasyonu nasıl inhibe etmektedir?
- Opioidlerin hangi etkileri özellikle mu reseptörüne bağlıdır?
- Sinyalizasyon, zararlı etkiler yerine analjeziden yana olacak şekilde yönlendirilebilir mi?
Anahtar kavramlar
- Mu opioid reseptörü (MOR)
- Delta opioid reseptörü (DOR)
- Kappa opioid reseptörü (KOR)
- G-proteinine bağlı reseptör sinyalizasyonu
- Endojen opioid peptitleri
- Reseptör kristal yapısı
- Yanlı agonizma (G-protein vs beta-arrestin)
- Reseptör nakavt fenotipleri
Mekanizmalar
Opioid reseptörleri, aktivasyon üzerine inhibitör Gi/Go proteinlerine bağlanan G-proteinine bağlı reseptörlerdir: adenilil siklaz aktivitesini azaltır, voltaj kapılı kalsiyum kanallarını kapatır ve potasyum kanallarını açarak nöronları hiperpolarize eder ve nörotransmiter salınımını inhibe ederler. Mu reseptörünün kristal yapısı, ligand bağlama cebinin mimarisini ortaya koymuştur (Manglik ve ark., 2012). Mu reseptörünün genetik olarak silinmesi, morfinin neden olduğu analjezi, ödül ve yoksunluk etkilerini ortadan kaldırmakta, bu da mu alt tipinin bu temel etkilere aracılık ettiğini göstermektedir (Matthes ve ark., 1996). Basit aktivasyonun ötesinde, agonistler sinyalizasyonu beta-arrestin yolları yerine G-proteinine doğru yönlendirebilmektedir; bu, daha güvenli analjeziklere giden bir yol olarak araştırılan bir kavramdır, ancak terapötik pencere ile ilişkisi hala incelenmektedir (Schmid ve ark., 2017; Pasternak ve Pan, 2013).
Klinik önem
Reseptör alt tipi seçiciliği, farklı opioidlerin ve aday ilaçların neden analjezi, öfori, disfori ve solunum etkilerinin farklı dengelerini ürettiğini açıklamaktadır. Bu madde, opioid ilaç etkisini anlamak için mekanistik bir referanstır; reseptör farmakolojisini tanımlamakta olup, ilaç seçimi veya dozaj tavsiyesi sunmamaktadır.
Tarihçe
Opioid reseptörleri, 1970'lerin başında farmakolojik olarak tanımlanmış ve çoklu alt tiplerin (mu, delta, kappa) varlığı, reseptörler 1990'ların başında klonlanmadan önce farklı ilaç profillerinden çıkarılmıştır. 1990'lardaki gen nakavt çalışmaları, örneğin mu-reseptör nakavtı (Matthes ve ark., 1996), belirli etkilere belirli alt tipleri atamış ve yapısal biyoloji daha sonra reseptörleri atomik çözünürlükte çözümlemiştir (Manglik ve ark., 2012).
Tartışmalar
- Yanlı agonizma daha güvenli opioidler sağlayabilir mi?
- Mu reseptöründe beta-arrestin sinyalizasyonu yerine G-proteinini tercih eden agonistlerin analjezinin solunum depresyonundan ayrılmasını sağlayacağı önerisi etkili olmuş ancak tartışılmıştır; daha sonraki çalışmalar, yanlılığın daha geniş bir terapötik pencereyi ne kadar güvenilir bir şekilde öngördüğünü sorgulamaktadır.
Öne çıkan isimler
- Gavril Pasternak
- Brigitte Kieffer
- Brian Kobilka
- Laura Bohn
İlgili konular
Temel eserler
- pasternak-2013
- matthes-1996
- manglik-2012
Sıkça sorulan sorular
- Çoğu opioid etkisinden hangi opioid reseptörü sorumludur?
- Mu reseptörü, morfin gibi tipik opioidlerin merkezi analjezik, ödüllendirici ve solunum depresan etkilerine aracılık etmektedir; bu durum, bu etkilerin mu-reseptör nakavt farelerinde kaybolmasıyla gösterilmiştir.
- Opioid reseptörlerinde yanlı agonizma nedir?
- Bir ilacın aynı reseptörde bir aşağı akış sinyal yolunu (örneğin beta-arrestin yerine G-proteinini) tercihen aktive edebileceği fikridir; bu, yan etkileri azaltırken analjezinin korunması için olası bir yol olarak araştırılmıştır, ancak faydası hala tartışılmaktadır.