Tolerans ve Taşiflaksi
Tolerans, bir ilaca sürekli veya tekrarlayan maruziyet sırasında yanıtta kademeli bir azalma olması durumudur; bu durumda belirli bir konsantrasyon zamanla daha küçük bir etki üretmektedir. Taşiflaksi ise bunun hızlı gelişen bir formudur; burada yanıt verme yeteneği dakikalar ila saatler içinde, genellikle sadece birkaç kısa aralıklı maruziyetten sonra hızla düşmektedir. Her ikisi de yanıt veren sistemdeki adaptasyonun neden olduğu zamana bağlı bir etki kaybını tanımlamaktadır.
Tanım
Tolerans, tekrarlayan veya sürekli maruziyetle farmakolojik yanıtın büyüklüğünde bir azalma olması durumudur; öyle ki orijinal etkiyi üretmek için daha yüksek bir konsantrasyona ihtiyaç duyulmaktadır. Taşiflaksi ise kısa sürede ve genellikle sadece birkaç dozdan sonra gelişen, hızlı başlangıçlı bir tolerans türüdür.
Kapsam
Bu konu, zamanla azalan ilaç yanıtı fenomenlerini, kademeli tolerans ile hızlı taşiflaksi arasındaki ayrımı ve bunları ortaya çıkaran genel mekanizma kategorilerini (dispozisyonel, farmakodinamik ve davranışsal veya öğrenilmiş) kapsamaktadır. Azalmış yanıt verme yeteneğinin referans bir incelemesidir ve dozaj değişiklikleri veya tedavi yönetimi hakkında herhangi bir tavsiye içermemektedir.
Temel sorular
- Sürekli veya tekrarlayan bir doz neden zamanla bazen daha küçük bir etki üretmektedir?
- Hızlı taşiflaksi, yavaş gelişen toleranstan nasıl farklılık göstermektedir?
- Azalmış yanıt verme yeteneğinin altında yatan mekanizma türleri (dispozisyonel, farmakodinamik, davranışsal) nelerdir?
Anahtar kavramlar
- İlaç toleransı
- Taşiflaksi (akut tolerans)
- Farmakodinamik ve dispozisyonel tolerans
- Mediyatör veya kofaktör tükenmesi
- Reseptör aşağı regülasyonu
- Karşı-düzenleyici fizyolojik adaptasyon
- Öğrenilmiş veya davranışsal tolerans
- Çapraz tolerans
Mekanizmalar
Azalmış yanıt verme yeteneği çeşitli düzeylerde ortaya çıkabilmektedir. Dispozisyonel (farmakokinetik) tolerans, örneğin enzim indüksiyonu yoluyla artan klerensi yansıtmaktadır; böylece etki bölgesine daha az ilaç ulaşmaktadır. Farmakodinamik tolerans, yanıt veren sistemdeki adaptasyonu yansıtmaktadır: reseptörler duyarsızlaşabilir veya aşağı regüle olabilir, aşağı akış sinyalizasyonu adapte olabilir, gerekli bir kofaktör veya mediyatör tükenmiş olabilir veya karşı-düzenleyici fizyolojik geri bildirim etkiyi engelleyebilir. Taşiflaksi karakteristik olarak farmakodinamik ve hızlıdır; mediyatör tükenmesinin klasik örneği, salınabilir verici depoları azaldıkça etkisi azalan dolaylı etkili bir amindir; nitrat taşiflaksinin ise bir kofaktörün tükenmesine ve karşı-düzenleyici değişikliklere atfedildiği belirtilmektedir. Çevresel ipuçlarının ilaç etkisiyle ilişkilendirildiği davranışsal veya öğrenilmiş tolerans da katkıda bulunabilmektedir. Baskın mekanizma, etki kaybının kademeli mi yoksa hızlı mı olduğunu ve maruziyet durduğunda hızlı bir şekilde geri dönüp dönmediğini belirlemektedir.
Klinik önem
Tolerans ve taşiflaksi, sürekli veya tekrarlayan maruziyet sırasında gözlemlenen bir ilaç etkisinin neden azalabileceğini açıklamaktadır; bu durum, sağlık bilimlerinde zaman seyri ve advers etki verilerini yorumlamak için önemli bir örüntüdür. Bunlar, farmakolojik adaptasyonu tanımlayan referans kavramlardır ve dozları ayarlama veya herhangi bir bireyin tedavisini yönetme konusunda bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu açıklama, ilaç toleransının mekanizmaları ve disiplinlerarası temeli üzerine yapılan derlemelerden, nitrat toleransı ve taşiflaksinin işlenmiş örneğinden ve farmakodinamik toleransı reseptör duyarsızlaşmasına bağlayan moleküler çalışmalardan yararlanmaktadır; bu kavramlar farmakoloji ders kitaplarında standart olarak yer almaktadır. Bu konuya özgü herhangi bir klinik kılavuz bulunmamaktadır.
Tarihçe
Tekrarlayan dozlamayla azalan yanıt, klasik farmakolojiden beri bilinmektedir ve taşiflaksi terimi, bunun hızlı formunu tanımlamak için türetilmiştir. Yirminci yüzyıl çalışmaları, dispozisyonel toleransı farmakodinamik toleranstan ayırmış ve davranışsal ile öğrenilmiş katkıları vurgulamıştır; daha sonraki moleküler çalışmalar ise farmakodinamik toleransı reseptör duyarsızlaşması ve aşağı regülasyonu ile ilişkilendirmiş ve nitrat toleransı gibi vaka çalışmaları, belirli bir ilaç sınıfındaki mekanizmaları örneklemiştir.
Tartışmalar
- Öğrenilmiş veya davranışsal süreçler toleransta ne kadar büyük bir rol oynamaktadır?
- Hücresel adaptasyonun ötesinde, çevresel ipuçları ve öğrenme, belirgin etki kaybını şekillendirebilmektedir ve davranışsal ile fizyolojik mekanizmaların göreceli katkısı farmakoloji ve davranış bilimleri genelinde tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Andrew J. Goudie
- Stephen S. G. Ferguson
İlgili konular
Temel eserler
- goudie-1985
- ferguson-1998
Sıkça sorulan sorular
- Tolerans ve taşiflaksi arasındaki fark nedir?
- Her ikisi de maruziyetle birlikte yanıtta bir düşüşü tanımlamaktadır, ancak taşiflaksi hızlıdır, dakikalar ila saatler içinde ve genellikle sadece birkaç kısa aralıklı dozdan sonra gelişmektedir; tolerans ise daha geniş bir terimdir ve genellikle daha kademeli olarak gelişmektedir.
- Azalmış ilaç yanıtı her zaman reseptördeki değişikliklerden mi kaynaklanmaktadır?
- Hayır. Azalmış yanıt dispozisyonel (daha fazla ilaç klerensi), farmakodinamik (yanıt veren sistemin adaptasyonu, reseptör duyarsızlaşması veya mediyatör tükenmesi dahil) veya davranışsal (öğrenilmiş) olabilir ve birden fazla mekanizma birlikte etki edebilmektedir.