Ailesel Kümelenme ve Kalıtılabilirlik
Ailesel kümelenme, bir hastalığın etkilenen kişilerin akrabaları arasında genel popülasyona göre daha sık görülmesi gözlemini tanımlamaktadır. Kalıtılabilirlik ise, hastalık riskindeki popülasyon varyasyonunun ne kadarının genetik farklılıklara atfedilebileceğini nicel olarak belirlemektedir. Bu iki kavram, genetik epidemiyolojinin başlangıç noktasını oluşturmaktadır: kümelenme, genlerin önemli olabileceğine işaret ederken, kalıtılabilirlik bu önemin derecesini tahmin etmektedir.
Tanım
Ailesel kümelenme, bir hastalığın biyolojik akrabalar arasında şans eseri beklenenden daha sık görülme eğilimidir ve kalıtılabilirlik, bir popülasyondaki fenotipik varyasyonun üyeleri arasındaki genetik varyasyona atfedilebilen oranıdır.
Kapsam
Bu konu, ailelerdeki hastalık kümelenmesinin nasıl tespit edildiğini ve ölçüldüğünü, kalıtılabilirlik kavramını ve yorumunu, bunu tahmin etmek için kullanılan ikiz ve aile çalışma tasarımlarını ve bu tahminlerin yol açtığı yaygın yanlış anlamaları kapsamaktadır. Konu, bireysel bir ailede hastalığı tahmin etme aracı olarak değil, metodolojik ve popülasyon düzeyinde bir mesele olarak sunulmaktadır.
Temel sorular
- Hastalık, etkilenen kişilerin akrabalarında genel popülasyona göre daha sık mı görülmektedir?
- Hastalık riskindeki varyasyonun ne kadarı genetik farklılıklardan, ne kadarı çevresel farklılıklardan kaynaklanmaktadır?
- Paylaşılan aile çevresi, paylaşılan genlerden nasıl ayırt edilebilmektedir?
- Kalıtılabilirlik tahmini ne anlama gelmektedir ve ne anlama gelmemektedir?
Anahtar kavramlar
- Ailesel kümelenme
- Kalıtılabilirlik (dar ve geniş anlamda)
- İkiz çalışmaları (monozigotik ve dizigotik konkordans karşılaştırması)
- Aile ve evlat edinme çalışmaları
- Paylaşılan çevre karıştırıcı etkisi (confounding)
- Kalıtılabilirliğin popülasyona özgü yapısı
- Eksik kalıtılabilirlik
Mekanizmalar
Akrabalar hem genleri hem de sıklıkla çevreyi paylaşmaktadır; bu nedenle hastalık ailelerde her iki nedenden dolayı da kümelenebilmektedir. Genetik epidemiyoloji, genetik akrabalık açısından farklılık gösteren ancak çevreyi değişen derecelerde paylaşan akrabaları karşılaştırarak bunları ayırmaktadır — en klasik olarak, genlerinin neredeyse tamamını paylaşan monozigotik ikizler ile yaklaşık yarısını paylaşan dizigotik ikizler arasındaki konkordansı (uyumu) karşılaştırarak bu ayrım yapılmaktadır. Ortak çevre faktörleri hesaba katıldıktan sonra, tek yumurta ikizlerinin fazladan benzerliği, kalıtılabilirliği tahmin etmek için kullanılmaktadır. Kalıtılabilirlik, belirli bir zamanda belirli bir popülasyonun bir özelliğidir ve o popülasyonun maruziyet karışımı altında genlere atfedilebilen varyansı yansıtmaktadır; herhangi bir kişinin hastalığının ne ölçüde 'genetik' olduğunu veya özelliğin müdahale ile değiştirilip değiştirilemeyeceğini tanımlamamaktadır.
Klinik önem
Pozitif aile öyküsü, birçok kronik hastalık için artmış riskin bilinen bir belirtecidir ve risk değerlendirmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bir referans konusu olarak bu girdi, hastalıkların neden ailelerde kümelendiğini ve bu kümelenmenin nasıl nicelendirildiğini açıklamaktadır; popülasyon düzeyindeki risk yapısını tanımlamakta olup, bireysel genetik tahmin veya danışmanlık için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
İkiz çalışmaları, birçok kronik hastalık için orta ila yüksek kalıtılabilirlik tahminleri üretmiştir, ancak aynı çalışmalar kalıtımsal olmayan faktörlerin önemli rolünü vurgulamaktadır: İsveç, Danimarka ve Finlandiya'dan ikiz kohortlarının geniş çaplı analizleri, çoğu kanserdeki varyasyonun çoğunluğunu kalıtımsal nedenlerden ziyade çevresel nedenlere atfetmiş, ancak yine de bazı bölgeler için ölçülebilir bir kalıtımsal bileşen tespit etmiştir.
Tarihçe
Kalıtılabilirliğin nicel tahmini, fenotipik varyansın genetik ve çevresel bileşenlere ayrılmasını resmileştiren yirminci yüzyıl başlarındaki kantitatif genetikten gelmektedir. İkiz ve aile tasarımları, kronik hastalıkları incelemek için tıbbi araştırmalar tarafından benimsenmiş ve yirminci yüzyılın sonlarında büyük popülasyon tabanlı ikiz kayıtları sağlam kalıtılabilirlik tahminlerine olanak tanımıştır. Genomik çağ daha sonra hem kavramı hem de yanlış anlamalarını keskinleştirmiştir, zira aile çalışmalarından elde edilen tahminler, doğrudan ölçülen genetik varyantlar tarafından açıklanan çok daha küçük kalıtımsal varyasyon ile karşılaştırılmıştır.
Tartışmalar
- Bir kalıtılabilirlik tahmini bize aslında ne anlatmaktadır?
- Kalıtılabilirlik, sıklıkla bir bireyin hastalığının genetik payı veya sabit bir biyolojik sabit olarak yanlış yorumlanmaktadır; oysa bu, çevre ile değişebilen ve değiştirilebilirlik hakkında hiçbir şey söylemeyen, popülasyona ve bağlama özgü bir varyans oranıdır.
- Ölçülen varyantlar, tahmin edilen kalıtılabilirliğin neden bu kadar azını açıklamaktadır?
- Aile çalışmalarından çıkarılan kalıtılabilirlik ile tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanan daha küçük kısım arasındaki boşluk — 'eksik kalıtılabilirlik' — keşfedilmemiş varyantlar, ikiz modellerinin varsayımları ve kalıtılabilirliğin nasıl bölümlendiği hakkında soruları gündeme getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Paul Lichtenstein
- Peter Visscher
- Naomi Wray
İlgili konular
Temel eserler
- visscher-2008
- lichtenstein-2000
- manolio-2009
Sıkça sorulan sorular
- Bir hastalığın kalıtılabilirliği yüksekse, bu çevrenin önemsiz olduğu anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Kalıtılabilirlik, belirli bir popülasyonda mevcut maruziyet aralığı altındaki varyasyonun payını tanımlamaktadır; yüksek bir tahmin, güçlü çevresel etkilerle bir arada bulunabilmekte ve çevrenin değiştirilmesi hem hastalık oranını hem de kalıtılabilirliğin kendisini değiştirebilmektedir.
- İkiz çalışmaları, genleri aile çevresinden nasıl ayırmaktadır?
- Genlerinin neredeyse tamamını paylaşan tek yumurta ikizleri ile yaklaşık yarısını paylaşan çift yumurta ikizleri arasındaki hastalık konkordansını karşılaştırmaktadırlar; her iki ikiz türü de tipik olarak benzer bir yetiştirme ortamını paylaşmaktadır; tek yumurta ikizleri arasındaki daha yüksek konkordans, genetik katkıyı tahmin etmek için kullanılmaktadır.