Terapötik Antikorlar ve Monoklonal Antikor Teknolojisi
Monoklonal antikorlar, hibritoma teknolojisi ve daha sonra rekombinant mühendislik sayesinde sınırsız miktarda üretilebilen, tek bir tanımlanmış özgüllüğe sahip antikorlardır. Doğal antikor tanıma ve efektör fonksiyonlarını belirli amaçlar için kullanarak, hem vazgeçilmez laboratuvar reaktifleri hem de modern biyolojik terapötiklerin en önemli sınıflarından biri haline gelmişlerdir.
Tanım
Monoklonal antikor, klonal bir hücre hattı tarafından üretilen, tek ve tanımlanmış bir özgüllüğe sahip bir antikordur; monoklonal antikor teknolojisi ise, bu tür antikorları üretmek, insanlaştırmak ve özelleştirmek için hibritoma füzyonu ile başlayıp rekombinant mühendisliğe uzanan yöntemleri içermektedir.
Kapsam
Bu konu, monoklonal antikorların prensibini, hibritoma yöntemini, immünojeniteyi azaltan mühendislik adımlarını (kimerik, insanlaştırılmış ve tamamen insan antikorları), rekombinant gösterim teknolojilerini ve Fc özelliklerinin efektör veya efektör olmayan roller için nasıl ayarlandığını kapsamaktadır. Terapötik antikorları referans için bir teknoloji ve mekanizma olarak ele almakta olup, dozaj veya tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Hibritoma yöntemi tek bir tanımlanmış antikor özgüllüğünü nasıl sağlamaktadır?
- Fare kaynaklı antikorlar terapötik kullanım için neden ve nasıl insanlaştırılmaktadır?
- Gösterim teknolojileri tamamen insan antikorlarını nasıl üretmektedir?
- Fc bölgesi, efektör fonksiyonu artırmak veya susturmak için nasıl tasarlanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Hibritoma teknolojisi
- Klonal (tek özgüllüklü) antikor
- Kimerik ve insanlaştırılmış antikorlar
- Tamamen insan antikorları
- Tamamlayıcılık belirleyici bölge aşılaması
- Faj ve rekombinant gösterim
- Fc mühendisliği
- İmmünojenite
Mekanizmalar
Köhler ve Milstein'ın hibritoma yöntemi, antikor üreten bir B hücresini ölümsüz bir miyelom hücresiyle birleştirerek, hem süresiz olarak hayatta kalan hem de tek bir antikor özgüllüğü salgılayan bir hibrit oluşturur; bu hibrit seçilip bir klon olarak büyütülebilmektedir. İlk monoklonaller fare kaynaklı olduğu ve hastalarda fareye karşı yanıtları tetiklediği için, mühendislik fare dizisini kademeli olarak insan dizisiyle değiştirmiştir: kimerik antikorlar fare değişken bölgelerini insan sabit bölgeleri üzerinde tutarken, insanlaştırılmış antikorlar sadece fareye ait tamamlayıcılık belirleyici bölgeleri insan bir çerçeve üzerine aşılar ve tamamen insan antikorları gösterim kütüphanelerinden veya transgenik sistemlerden elde edilmektedir. Fc bölgesi, antikor bağımlı sitotoksisite ve kompleman aktivasyonu gibi efektör fonksiyonları güçlendirmek veya sadece nötralizasyon veya reseptör blokajı istendiğinde bunları susturmak için tasarlanabilmektedir ve Fc özellikleri yarı ömrü de etkilemektedir.
Klinik önem
Monoklonal antikorlar onkoloji, otoimmün ve inflamatuar hastalıklar, enfeksiyon ve tanı alanlarında kullanılmaktadır ve izotip ile Fc mühendisliğinin seçimi istenen mekanizmayı yansıtmaktadır. Bu konu, bu ajanların nasıl inşa edildiğini ve mekanizmalarının antikor biyolojisiyle nasıl ilişkili olduğunu açıklamaktadır; reçete bilgisi veya kişiselleştirilmiş tedavi rehberliği kaynağı değildir.
Tarihçe
Köhler ve Milstein'ın Nobel Ödülü ile tanınan 1975 hibritoma yöntemi, tanımlanmış monoklonal antikorları rutin hale getirmiştir. Fare antikorlarının immünojenitesi, 1980'lerde kimerik ve insanlaştırılmış antikorların geliştirilmesini tetiklemiş, takip eden yıllarda tamamlayıcılık belirleyici bölge aşılaması ve gösterim teknolojileri insan antikorlarını mümkün kılmış ve daha yakın zamanda Fc mühendisliği, hep birlikte antikor terapötiklerinin güncel manzarasını oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Georges Köhler
- César Milstein
- Greg Winter
- Janice Reichert
İlgili konular
Temel eserler
- kohler-milstein-1975
- jones-1986
Sıkça sorulan sorular
- Bir antikoru monoklonal yapan nedir?
- Tek bir klonal hücre hattı tarafından üretilir ve bu nedenle serumda bulunan poliklonal antikor karışımının aksine tek bir tanımlanmış özgüllüğe ve yapıya sahiptir.
- Terapötik antikorlar neden insanlaştırılmaktadır?
- Farelerde üretilen antikorlar, yabancı fare dizisine karşı bir bağışıklık yanıtı tetikleyebilmektedir; insanlaştırma, immünojeniteyi azaltmak amacıyla, genellikle sadece antijen bağlayıcı döngülerin bir insan çerçevesine aşılanmasıyla, bu dizinin çoğunu veya tamamını insan dizisiyle değiştirmektedir.
Bu kavram için yöntemler
İlgili kavramlar
- Kanser İmmünoterapisinde Monoklonal Antikorlar
- Antikorlar ve İmmünoglobulin Yapı-İşlevleri
- Viral Hastalıklarda Monoklonal Antikorlar ve İmmünoterapi
- Antikor Efektör Fonksiyonları ve Opsonizasyon
- Antikor Çeşitliliği: V(D)J Rekombinasyonu ve Birleşme Yeri Çeşitliliği
- İmmünoglobulin Yapısı ve İzotip Değişimi