İmmün Aracılı ve Reaktif Metabolit Toksisitesi
İmmün aracılı ve reaktif metabolit toksisitesi, organ sistemlerini kapsayan mekanistik bir yolu tanımlamaktadır: ilaçlar, hücresel proteinlere bağlanan kimyasal olarak reaktif metabolitlere biyolojik olarak aktive edilmekte ve ortaya çıkan ilaç-protein adüktleri hem hücrelere doğrudan zarar verebilmekte hem de bir immün yanıtı tetikleyebilmektedir. Bu yol, birçok idiyosenkratik, konakçıya bağlı advers ilaç reaksiyonunun merkezinde yer almaktadır.
Tanım
Reaktif metabolit toksisitesi, ilaç metabolize eden enzimlerin bir ilacı hücresel makromoleküllere kovalent olarak bağlanan kimyasal olarak reaktif bir türe dönüştürmesiyle başlayan bir hasardır; immün aracılı toksisite ise bu tür ilaç-protein adüktlerinin (veya ilacın kendisinin) adaptif immün sistem tarafından tanınmasıyla meydana gelmekte, aşırı duyarlılık veya immün kaynaklı organ hasarı üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, ilaç biyolojik aktivasyonu yoluyla reaktif metabolitlerin oluşumunu, proteinlere kovalent bağlanmayı, adüktleri immün tanımaya bağlayan hapten ve ilgili hipotezleri ve bu mekanizmaların karaciğer ve cilt gibi organlardaki idiyosenkratik toksisitelerin temelini nasıl oluşturduğunu kapsamaktadır. Bu, mekanizmaya ilişkin referans-eğitim amaçlı bir genel bakış olup, tanı veya tedaviye yönelik klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- İlaç metabolizması sırasında reaktif metabolitler nasıl oluşur?
- Reaktif metabolitlerin kovalent bağlanması hücre hasarına nasıl yol açar?
- İlaç-protein adüktleri hangi mekanizmalarla bir immün yanıtı tetikler?
- Bu reaksiyonlar neden idiyosenkratiktir ve sadece bazı maruz kalmış bireyleri etkiler?
Anahtar kavramlar
- İlaç biyolojik aktivasyonu
- Reaktif metabolitler
- Kovalent protein bağlanması (adükt oluşumu)
- Glutatyon tükenmesi ve detoksifikasyon
- Hapten oluşumu ve immün tanıma
- İdiyosenkratik advers ilaç reaksiyonları
- HLA ile ilişkili duyarlılık
Temel kuramlar
- Hapten hipotezi
- Kimyasal olarak reaktif bir ilaç veya metabolit, tek başına immünojenik olmak için çok küçüktür; ancak konakçı proteinlerine kovalent olarak bağlanarak, adaptif immün sistemin yabancı olarak tanıyabileceği bir hapten-protein konjugatı oluşturur ve immün aracılı bir ilaç reaksiyonunu başlatır.
Mekanizmalar
Birçok ilaç, sitokrom P450 ailesi gibi enzimler tarafından reaktif ara ürünlere metabolize edilmektedir. Normalde bunlar, örneğin glutatyon ile konjugasyon yoluyla detoksifiye edilmektedir; ancak detoksifikasyon kapasitesi aşıldığında veya genetik olarak kısıtlandığında, reaktif metabolitler proteinlere ve diğer makromoleküllere kovalent olarak bağlanmaktadır (Williams & Park, 2002). Kovalent bağlanma, hücresel fonksiyonu doğrudan bozabilmekte ve konakçı proteinlerini değiştirerek neoantijenler oluşturabilmektedir. Hapten hipotezine göre, bu ilaç-protein adüktleri adaptif immün sistem tarafından tanınmakta, biyolojik aktivasyonu immün aracılı aşırı duyarlılık ve organ hasarına bağlamaktadır (Naisbitt et al., 2001). Sonuç, biyolojik aktivasyon, detoksifikasyon ve HLA genotipi dahil olmak üzere bireysel immün yanıtın dengesine bağlı olduğundan, bu reaksiyonlar idiyosenkratik olup, maruz kalan kişilerin yalnızca küçük bir kısmında meydana gelmektedir (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).
Klinik önem
Bu mekanistik çerçeve, ilaç kaynaklı karaciğer hasarı ve şiddetli kutanöz aşırı duyarlılığın birçok vakası dahil olmak üzere, idiyosenkratik advers ilaç reaksiyonlarının büyük bir kısmını açıklamaktadır ve geliştirme aşamasında aday ilaçların reaktif metabolit oluşumu açısından taranmasını teşvik etmektedir. Bu madde, immün aracılı ve reaktif metabolit toksisitesinin nasıl kavramsallaştırıldığını ve incelendiğini açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Bu yol tarafından tetiklenen reaksiyonlar, hasta başına genellikle nadir görülmekte ve büyük ölçüde dozdan bağımsız seyretmektedir; ancak ciddi idiyosenkratik advers ilaç reaksiyonlarının ve pazarlama sonrası ilaç geri çekilmelerinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Bunların ortaya çıkışı konakçı faktörleri tarafından güçlü bir şekilde modüle edilmekte ve belirli HLA alelleri, özel ilaçlar için belirgin şekilde artmış risk ile ilişkilendirilmektedir (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).
Tarihçe
Reaktif metabolitlerin, ana ilaçlardan ziyade, birçok toksisitenin temelini oluşturduğu fikri, yirminci yüzyılın ortaları ve sonlarındaki ilaç metabolizması araştırmalarından ortaya çıkmıştır; asetaminofen biyolojik aktivasyonu ve glutatyon tükenmesi belirleyici bir örnek olarak gösterilmektedir. Hapten hipotezi bu kimyayı immünolojiye bağlamış ve daha sonraki farmakogenetik bulgular, özellikle HLA ilişkileri, bu reaksiyonların konakçıya bağlı, idiyosenkratik doğasını açıklamaya yardımcı olmuştur (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).
Tartışmalar
- Reaktif metabolit oluşumu, idiyosenkratik toksisiteye neden olmak için yeterli midir?
- Reaktif metabolitler ve kovalent bağlanma, idiyosenkratik reaksiyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir; ancak bunları oluşturan birçok ilaç iyi tolere edilmektedir. Bu nedenle, biyolojik aktivasyonun gerekli mi, yeterli mi, yoksa immün ve konakçı faktörlerinin yanı sıra sadece bir bileşen mi olduğu tartışılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- B. Kevin Park
- Dean J. Naisbitt
- Dominic P. Williams
- Jack Uetrecht
İlgili konular
Temel eserler
- williams2002
- naisbitt2001
Sıkça sorulan sorular
- Reaktif metabolit nedir?
- Vücudun bir ilacı metabolize etmesiyle oluşan kimyasal olarak reaktif bir üründür. Güvenli bir şekilde atılmak yerine, hücrelerdeki proteinlere ve diğer moleküllere bağlanabilir, bu da hasara neden olabilir veya bir immün yanıtı tetikleyebilir.
- Hapten hipotezi nedir?
- Tek başına bir immün yanıtı tetikleyemeyen küçük, reaktif bir ilaç veya metabolitin, bir konakçı proteinine bağlanarak immünojenik hale geldiğini öne sürmektedir. Birleşmiş ilaç-protein yapısı daha sonra immün sistem tarafından yabancı olarak tanınır ve immün aracılı bir ilaç reaksiyonuna yol açar.