Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP)
Familyal adenomatöz polipozis, APC tümör baskılayıcı genindeki germ hattı değişikliğinin yüzlerce ila binlerce kolorektal adenomun gelişimine neden olduğu, genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde başlayan kalıtsal bir sendromdur. Müdahale olmaksızın, polip sayısının birikimi kolorektal kansere ilerlemeyi fiilen kaçınılmaz hale getirmekte, bu da FAP'ı kalıtsal kanser yatkınlığının belirleyici bir örneği yapmaktadır.
Tanım
Familyal adenomatöz polipozis, APC genindeki germ hattı patojenik varyantlarından kaynaklanan, çok sayıda (klasik olarak yüzden fazla) kolorektal adenomatöz polipin gelişimi ve çok yüksek bir yaşam boyu kolorektal kanser riski ile karakterize otozomal dominant bir sendromdur.
Kapsam
Bu konu, FAP'ın genetik temelini, karakteristik klinik özelliklerini ve ekstrakolonik belirtilerini kapsamakta ve neden kalıtsal kanser programları kapsamında yönetildiğini açıklamaktadır. Bu bir referans genel bakışıdır ve bireyselleştirilmiş takip çizelgeleri, cerrahi tavsiye veya tedavi talimatları sağlamamaktadır.
Anahtar kavramlar
- APC geni ve otozomal dominant kalıtım
- Klasik ve atenüe FAP
- Yaygın kolorektal adenomatöz polipozis
- Ekstrakolonik özellikler (duodenal adenomlar, desmoid tümörler, CHRPE, osteomlar)
- Gardner ve Turcot sendromu varyantları
- Genetik test ve aile şelale değerlendirmesi
Temel kuramlar
- APC lokusunda iki vuruşlu tümör baskılayıcı modeli
- FAP, APC tümör baskılayıcı genindeki kalıtsal bir inaktive edici varyantın ardından ikinci alelin somatik kaybının adenom oluşumunu başlatmasıyla ortaya çıkmaktadır; APC aynı zamanda sporadik kolorektal tümörogenezde erken dönemde yaygın olarak değişen bekçi gendir.
Mekanizmalar
Sendromun temelinde, her hücrede bir APC alelinin germ hattı inaktivasyonu yatmaktadır; kolonik epitel hücrelerinde kalan fonksiyonel alelin somatik kaybı daha sonra APC'nin bekçi kontrolünü ortadan kaldırmakta, kolon ve rektum boyunca adenom oluşumunu başlatmaktadır. APC inaktivasyonu sporadik kolorektal kanserde de erken ve yaygın bir olay olduğundan, FAP hem şiddetli bir polipozis fenotipine neden olmakta hem de kolorektal tümörogenezin daha geniş genetiğini aydınlatmaktadır. Poliplerin sayısı ve erken başlangıcı, yönetim olmaksızın bir veya daha fazlasının kansere ilerleyeceği anlamına gelmektedir.
Klinik önem
FAP, neredeyse kesin kolorektal kanser riski ve duodenal adenomlar ile desmoid tümörler gibi ekstrakolonik özellikleri nedeniyle kalıtsal kanser ve gastroenteroloji programları kapsamında yönetilmektedir. Bu madde, sendromu referans materyali olarak tanımlamaktadır; bireyselleştirilmiş takip, cerrahi veya tedavi önerileri kaynağı değildir, zira bunlar uzman değerlendirmesi gerektirmektedir.
Epidemiyoloji
FAP, sporadik kolorektal kansere göre nadir görülmekte ve tüm kolorektal kanserlerin küçük bir kısmını oluşturmaktadır, ancak daha tanınabilir kalıtsal sendromlardan biridir. Vakalar, etkilenmiş bir ebeveynden kalıtılabilir veya yeni germ hattı varyantlarından kaynaklanabilir; daha az polip ile daha geç başlangıçlı atenüe (zayıflatılmış) bir formu da tanınmaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
APC'nin kromozom 5q21'de tanımlanması, sendromun moleküler temelini oluşturmuştur; American College of Gastroenterology gibi profesyonel kuruluşlar ve işbirliği yapan Birleşik Krallık dernekleri, FAP dahil kalıtsal gastrointestinal kanser sendromlarının genetik testi ve yönetimi hakkında kılavuzlar yayımlamaktadır. Bu kılavuzlar, herhangi bir bireyin bakımını doğrudan yönlendirmekten ziyade kanıt ve uzlaşmayı tanımlamaktadır.
Tarihçe
Yaygın kolonik polipozisin familyal kümelenmesi, moleküler nedeni bilinmeden çok önce tanımlanmıştır. 1991 yılında kromozom 5q21'deki APC geninin klonlanması, sorumlu tümör baskılayıcıyı tanımlamış ve sendromu kolorektal tümörogenezin daha geniş genetik modeliyle ilişkilendirmiştir; bu durum FAP'ı kalıtsal kanserin bir paradigması haline getirmiş ve genetik test ile aile şelale değerlendirmesini mümkün kılmıştır.
Öne çıkan isimler
- Kenneth Kinzler
- Bert Vogelstein
- Yusuke Nakamura
- Francis Giardiello
İlgili konular
Temel eserler
- kinzler-1991
- fearon-vogelstein-1990
Sıkça sorulan sorular
- Familyal adenomatöz polipozise ne neden olmaktadır?
- APC tümör baskılayıcı genindeki, otozomal dominant kalıtım paterniyle miras alınan germ hattı patojenik varyantları neden olmaktadır; bu varyantlar çok sayıda kolorektal adenomatöz polipin gelişimine yol açmaktadır.
- FAP, sporadik kolorektal kanserden nasıl farklılık göstermektedir?
- FAP, genç yaşlardan itibaren yüzlerce ila binlerce polip üreten ve çok yüksek yaşam boyu kanser riski taşıyan tanımlanmış kalıtsal bir sendromdur; oysa sporadik kolorektal kanser tipik olarak yaşamın ilerleyen dönemlerinde az sayıda edinilmiş polipten kaynaklanmaktadır. Her ikisi de erken APC inaktivasyonunu paylaşmaktadır.