Eksik Kalıtım Derecesi ve Poligenik Mimari
İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genom çapında anlamlı varyantlar tarafından açıklanan özellik varyansını topladığında, toplam değer aile ve ikiz çalışmalarından tahmin edilen kalıtım derecesinin çok altında kalmıştır – bu boşluk 'eksik kalıtım derecesi' problemi olarak bilinir hale gelmiştir. Bu problemin çözülmesi, araştırmacıların yaygın özelliklerin genetik mimarisi hakkındaki düşüncelerini yeniden şekillendirmiş, her biri çok küçük bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda varyantın olduğu yüksek oranda poligenik bir modele işaret etmiştir.
Tanım
Eksik kalıtım derecesi, bir özelliğin aile veya ikiz çalışmalarından tahmin edilen kalıtım derecesi ile bireysel olarak genom çapında anlamlılığa ulaşan varyantlar tarafından açıklanan daha küçük oran arasındaki tutarsızlıktır; poligenik mimari ise bir özelliğin çok sayıda varyanttan etkilendiği, çoğunun etkisi küçük olan temel modeldir.
Kapsam
Bu konu, eksik kalıtım derecesinin ne anlama geldiğini, aday açıklamaları (tespit edilemeyen küçük etkili yaygın varyantlar, nadir varyantlar, yapısal varyasyon, gen-gen ve gen-çevre etkileşimi ve aşırı tahmin edilmiş kalıtım derecesi) ve boşluğun büyük bir kısmının anlamlılık eşiğinin altındaki yaygın varyantları yansıttığını gösteren genom çapında karmaşık özellik analizi gibi yöntemleri kapsamaktadır. Bu, kavramsal ve metodolojik bir referans olup, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Genom çapında anlamlı varyantlar, aile temelli kalıtım derecesinin neden sadece bir kısmını açıklamıştır?
- Boşluğun ne kadarı, anlamlılığa ulaşamayacak kadar küçük yaygın varyantlarda gizlidir?
- Nadir varyantlar, yapısal varyasyon veya etkileşimler hangi rolleri oynayabilir?
- Aile temelli kalıtım derecesi tahminleri kendiliğinden şişirilmiş olabilir mi?
- Bu çözüm, karmaşık özelliklerin genetik mimarisi için ne anlama gelmektedir?
Anahtar kavramlar
- Dar anlamda kalıtım derecesi
- Aile ve ikiz temelli kalıtım derecesi tahminleri
- SNP temelli kalıtım derecesi
- Genom çapında karmaşık özellik analizi (GCTA / GREML)
- Anlamlılık eşiğinin altındaki yaygın varyantlar
- Nadir ve yapısal varyasyon
- Gen-gen ve gen-çevre etkileşimi
Temel kuramlar
- Karmaşık özelliklerin poligenik (sonsuz küçük) mimarisi
- Yaygın özellikler, çok sayıda varyanttan etkilenmektedir; bunların büyük çoğunluğunun etkileri, bireysel olarak genom çapında anlamlılığı aşamayacak kadar küçüktür. Bu nedenle, genom çapındaki varyasyonu bir araya getiren yöntemler, yalnızca en önemli bulguları saymaktan çok daha fazla kalıtım derecesi ortaya koymaktadır; bu durum, eksik kalıtım derecesini büyük ölçüde tespit edilemeyen küçük etkili yaygın varyasyonda gizli olarak yeniden tanımlamıştır.
Mekanizmalar
Boşluk için birkaç birbirini dışlamayan mekanizma öne sürülmüştür. En önemli sonuç olarak, bir özellik yüksek oranda poligenik olabilir; binlerce yaygın varyantın her birinin etkisi çok küçüktür ve herhangi bir sonlu örneklemde genom çapında anlamlılık eşiğinin altına düşmektedir. Yalnızca anlamlı olanlar yerine, tüm genotiplenmiş varyantlar tarafından ortaklaşa yakalanan varyansı tahmin eden yöntemler, boy gibi özellikler için yaygın SNP'lerin toplu olarak kalıtım derecesinin büyük bir kısmını açıkladığını göstermiştir. Diğer katkıda bulunan faktörler arasında genotipleme dizileri tarafından yetersiz etiketlenen nadir varyantlar, kopya sayısı değişiklikleri gibi yapısal varyantlar, varyantlar arası veya genler ve çevre arasındaki etkileşimler ve aile temelli tahminlerin, paylaşılan çevre veya non-additif etkilerle şişirilmiş olabileceği olasılığı bulunmaktadır. Örneklemler yüz binlere ve ötesine ulaştıkça, daha fazla loküs anlamlılık eşiğini geçmiş ve açıklanan oran artmıştır, bu da poligenik yorumla tutarlıdır.
Klinik önem
Bu tartışmadan ortaya çıkan poligenik görüş, örneğin poligenik skorlarda olduğu gibi, toplam genetik etkilerin araştırmalarda nasıl kavramsallaştırıldığının ve yorumlandığının temelini oluşturmaktadır. Bu konu genetik mimariyi tanımlamakta olup, bireysel risk tahmini veya klinik karar verme için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki anlayış, klinik kılavuzlardan ziyade metodolojik derlemelere ve birincil analizlere dayanmaktadır. Manolio ve ark. (2009) problemi çerçevelemiş ve aday açıklamaları kataloglamıştır; Yang ve ark. (2010) genom çapında karmaşık özellik analizi ile yaygın SNP'lerin boyun kalıtım derecesinin çoğunu açıkladığını göstermiştir; ve Visscher ve ark. (2012, 2017) artan örneklem büyüklüklerinin ve poligenik yöntemlerin boşluğu kademeli olarak nasıl daralttığını sentezlemiştir.
Tarihçe
'Eksik kalıtım derecesi' ifadesi, yaygın hastalıklar ve özellikler için yapılan erken GWAS çalışmalarının aile temelli kalıtım derecesinin çoğunu açıklanamaz bırakmasının ardından 2009 tarihli bir derleme ile popülerleşmiştir. Bir dönüm noktası, 2010 yılında genom çapında karmaşık özellik analizinin, birlikte ele alınan yaygın varyantların, boyun kalıtım derecesinin anlamlı bulgulardan çok daha fazlasını yakaladığını göstermesiyle yaşanmıştır. Bu durum, 'eksik' kısmın çoğunu, anlamlılık eşiğinin altında 'gizli' olarak yeniden tanımlamıştır. Sonraki biyobank ölçekli çalışmalar, yaygın özelliklerin yüksek oranda poligenik mimarisini doğrulamış, ancak nadir ve yapısal varyasyonun katkısı hakkında kalan tartışmaları bırakmıştır.
Tartışmalar
- Kalan boşluk nadir varyantlardan mı, yoksa hala tespit edilemeyen yaygın varyantlardan mı kaynaklanmaktadır?
- SNP temelli kalıtım derecesi, eksikliğin büyük bir kısmını açıkladıktan sonra, kalan kısmın diziler tarafından yetersiz yakalanan nadir varyantları, yapısal varyasyonu ve etkileşimleri mi yansıttığı, yoksa sadece daha büyük örneklemleri bekleyen yaygın varyantlar mı olduğu konusunda tartışmalar devam etmiştir – bu ayrımlar, çalışma tasarımı için farklı çıkarımlara sahiptir.
Öne çıkan isimler
- Teri Manolio
- Peter Visscher
- Jian Yang
- Naomi Wray
- David Goldstein
İlgili konular
Temel eserler
- manolio-2009
- yang-2010
- visscher-2012
Sıkça sorulan sorular
- 'Eksik kalıtım derecesi' aslında ne anlama gelmektedir?
- Bir özelliğin aile ve ikiz çalışmalarından ne kadar kalıtsal göründüğü ile erken GWAS çalışmalarında genom çapında anlamlılığa ulaşan bireysel varyantlar tarafından açıklanan çok daha küçük pay arasındaki boşluktur.
- Kalıtım derecesi gerçekten eksik miydi?
- Büyük ölçüde hayır – tüm yaygın varyantları bir araya getiren yöntemler, bunun çoğunun anlamlılık eşiğinin altındaki birçok küçük etkili varyantta gizli olduğunu göstermiştir; ancak nadir ve yapısal varyasyon, kalan kısmın bir bölümünü açıklayabilir.