Hastalıkta Epigenetik ve Gen Regülasyonu
Epigenetik, temel DNA dizisini değiştirmeyen, kalıtsal veya kalıcı gen aktivitesi değişikliklerini inceleyen bir alandır. DNA metilasyonu, histon modifikasyonu, kromatin yeniden modellenmesi ve kodlayıcı olmayan RNA'lar gibi mekanizmalar, belirli bir hücrede hangi genlerin ifade edileceğini kontrol etmektedir ve bunların düzensizliği hastalıklara — en belirgin olarak kansere, ancak aynı zamanda gelişimsel, metabolik ve nörolojik bozukluklara da — katkıda bulunmaktadır. Epigenetik işaretler potansiyel olarak geri döndürülebilir olduğundan, hastalık biyolojisinde özel bir ilgi odağı olmaktadırlar.
Tanım
Epigenetik, DNA dizisinde bir değişiklik olmaksızın meydana gelen, mitotik (ve bazen mayotik) olarak kalıtılabilen gen ifadesi değişikliklerini ele almaktadır; bu değişiklikler başlıca DNA metilasyonu, histon modifikasyonu, kromatin yapısı ve kodlayıcı olmayan RNA'lar aracılığıyla gerçekleşmektedir. Epigenetik düzensizlik ise, bu mekanizmaların hastalıkta bozulmasını ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, başlıca epigenetik mekanizmaları, bunların hücre tipine özgü gen ifadesini nasıl oluşturup sürdürdüğünü ve bozulmalarının hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu kapsamaktadır; kanser epigenetiği en iyi karakterize edilmiş örnek olarak, gelişimsel programlama ise ikinci önemli bir tema olarak ele alınmaktadır. Bu, mekanistik bir referanstır; epigenetik tedavileri veya bireysel bakım için testleri tartışmamaktadır.
Temel sorular
- DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları, DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesini nasıl düzenlemektedir?
- Epigenetik durumlar gelişim sırasında nasıl oluşmakta ve hücre bölünmesi yoluyla nasıl sürdürülmektedir?
- Epigenetik düzensizlik kansere ve diğer hastalıklara nasıl katkıda bulunmaktadır?
- Epigenetik değişiklikler hangi anlamda geri döndürülebilirdir ve bu durum onları genetik mutasyonlardan nasıl ayırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- DNA metilasyonu
- Histon modifikasyonu
- Kromatin yeniden modellenmesi
- Kodlayıcı olmayan RNA düzenlemesi
- Genomik damgalanma (genomic imprinting)
- Epigenetik bellek ve hücre bölünmesi yoluyla kalıtım
- Hipermetilasyon ve gen susturma
- Gelişimsel programlama
Mekanizmalar
Gen ifadesi, DNA ve onun paketleme proteinleri üzerine katmanlanmış geri döndürülebilir modifikasyonlar tarafından şekillendirilmektedir. Tipik olarak CpG bölgelerinde meydana gelen DNA metilasyonu, promotör bölgelerde bulunduğunda transkripsiyonel susturma ile ilişkilendirilmektedir; kovalent histon modifikasyonları ve ATP bağımlı kromatin yeniden modellenmesi, DNA'nın ne kadar sıkı paketlendiğini ve dolayısıyla genlerin ne kadar erişilebilir olduğunu değiştirmektedir; kodlayıcı olmayan RNA'lar ise ek düzenleyici kontrol sağlamaktadır. Bu işaretler hücre bölünmesi sırasında kopyalanarak, hücre kimliğini koruyan epigenetik bellek oluşturmaktadır. Hastalıkta bu düzenleme bozulmaktadır: örneğin kanserde, global hipometilasyon, tümör baskılayıcı genleri susturan promotör hipermetilasyonu ile birlikte, değişmiş histon paternleriyle bir arada bulunmaktadır. Erken yaşam çevresel koşulları da, gelişimsel programlamanın temeli olan, daha sonraki hastalık riskiyle bağlantılı epigenetik durumları şekillendirebilmektedir.
Klinik önem
Epigenetik mekanizmalar, aynı genomlara sahip hücrelerin nasıl farklı kimlikleri sürdürdüğünü ve gen regülasyonunun hastalıkta nasıl yanlış gidebileceğini açıklayarak, patolojinin kanser ve gelişimsel bozuklukları anlamasına katkıda bulunmaktadır. Bu madde, mekanizmaları referans amacıyla tanımlamaktadır; bireysel tanı veya tedavi için epigenetik biyobelirteçleri veya tedavileri ele almamaktadır.
Epidemiyoloji
Epigenetik değişiklikler, insan kanserlerinin neredeyse evrensel bir özelliği olup, gelişimsel, metabolik ve nörolojik durumlar genelinde tanımlanmaktadır; epigenetik durumlar dokuya, yaşa ve çevreye göre değiştiğinden, bunların dağılımı tek bir popülasyon sıklığı olarak değil, hastalığa ve hücre tipine göre incelenmektedir.
Tarihçe
Waddington, yirminci yüzyılın ortalarında, gelişim sırasında genotipin fenotipi nasıl ürettiğini tanımlamak için 'epigenetik' terimini ortaya atmıştır. Daha sonra DNA metilasyonu ve histon modifikasyonunun gen düzenleyici bilginin moleküler taşıyıcıları olarak tanımlanması ve 1980'lerden itibaren bunların kanserde bozulduğunun fark edilmesi, epigenetiği hastalık biyolojisinin merkezine yerleştirmiştir; gelişimsel kökenler çerçevesi ise bunu uzun vadeli hastalık riskine kadar genişletmektedir.
Öne çıkan isimler
- Conrad Waddington
- Adrian Bird
- Peter Jones
- Stephen Baylin
İlgili konular
Temel eserler
- bird-2002
- jones-2007
- gluckman-2008
Sıkça sorulan sorular
- Epigenetik bir değişiklik genetik bir mutasyondan nasıl farklıdır?
- Genetik bir mutasyon DNA dizisinin kendisini değiştirirken, epigenetik bir değişiklik diziyi değiştirmeden genlerin nasıl açılıp kapandığını değiştirmektedir. Epigenetik işaretler hücre bölünmesi yoluyla sürdürülebilmekle birlikte, sabit bir dizi mutasyonunun aksine, prensipte geri döndürülebilirdir.
- Epigenetik kanserde neden özellikle önemlidir?
- Kanser hücreleri tipik olarak, tümör baskılayıcı genleri susturan metilasyon gibi yaygın epigenetik bozukluklar ve değişmiş histon paternleri sergilemektedir; bunlar gen ifadesini değiştirerek DNA mutasyonlarından bağımsız olarak veya onlarla birlikte tümör gelişimine katkıda bulunmaktadır.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Network-based epigenome-wide association study
- Epigenome-wide association study in educational research
- Bayesian epigenome-wide association study
- Machine learning-assisted epigenome-wide association study