Cox Regresyon Modelleri
Cox regresyonu — orantılı tehlikeler modeli — bir veya daha fazla kovaryatı bir olay-zaman sonucunun oranıyla ilişkilendirmek için en yaygın kullanılan yöntemdir. Temel yeniliği, altta yatan (başlangıç) tehlikenin şekli hakkında herhangi bir varsayım gerektirmeksizin kovaryatların tehlikeyi nasıl çarptığını tahmin etmesi, yorumlanabilir tehlike oranları (hazard ratio) sağlaması ve sansürlemeyi doğru bir şekilde ele almasıdır.
Tanım
Cox orantılı tehlikeler modeli, bir denek için tehlikeyi, belirtilmemiş bir başlangıç tehlikesinin, kovaryatların doğrusal bir kombinasyonunun üstel değeriyle çarpımı olarak ifade etmektedir. Regresyon katsayıları ise yalnızca olay zamanlarının sıralamasına bağlı olan kısmi olabilirlik (partial likelihood) fonksiyonunun maksimize edilmesiyle tahmin edilmektedir.
Kapsam
Bu konu, Cox modelinin yapısını, başlangıç tehlikesini belirtmeksizin tahmin yapılmasına olanak tanıyan kısmi olabilirlik (partial likelihood) kavramını, tehlike oranlarının yorumlanmasını ve geçerli kullanımın dayandığı varsayımları ve tanısal yöntemleri kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans materyali olup klinik bir rehberlik teşkil etmemektedir.
Temel sorular
- Cox modeli, başlangıç tehlikesinin şeklini belirtmeksizin kovaryatları tehlikeyle nasıl ilişkilendirmektedir?
- Kısmi olabilirlik (partial likelihood) nedir ve neden sansürlenmiş, sıralı olay zamanlarından tahmin yapılmasına izin vermektedir?
- Bir tehlike oranı (hazard ratio) nasıl yorumlanmaktadır ve sınırları nelerdir?
- Modelin geçerli kullanımını hangi varsayımlar ve tanısal yöntemler yönetmektedir?
Anahtar kavramlar
- Başlangıç tehlikesi (belirtilmemiş)
- Tehlike oranı (hazard ratio)
- Kısmi olabilirlik (partial likelihood)
- Risk kümesi (risk set) ve olay sıralaması
- Yarı parametrik model (semiparametric model)
- Orantılı tehlikeler varsayımı (proportional hazards assumption)
- Bağlı olay zamanları
- Zamana göre değişen kovaryatlar
Mekanizmalar
Model, bir denek için tehlikeyi, tüm denekler için ortak olan rastgele bir başlangıç tehlikesi ile o deneğin kovaryatlarına göre tehlikeyi ölçeklendiren exp(beta'x) faktörünün çarpımı olarak ifade etmektedir. Cox'un temel içgörüsü kısmi olabilirlik (partial likelihood) olmuştur: her olay zamanında katkı, olayı gerçekten yaşayan deneğin, hala risk altında olanlar arasında başarısız olan kişi olma olasılığıdır; bu olasılık yalnızca kovaryatlara ve risk kümesinin (risk set) bileşimine bağlı olup, başlangıç tehlikesinin formuna bağlı değildir. Bu katkıların çarpımını maksimize etmek katsayı tahminlerini vermekte ve bir katsayının üstelini almak, tehlike oranı (hazard ratio) — o kovaryatın bir birimi başına olay oranındaki çarpımsal değişim — ile sonuçlanmaktadır. Başlangıç tehlikesi serbest bırakıldığı için model yarı parametrik (semiparametric) olarak kabul edilmektedir; sansürlenmiş denekler, sansürlenme zamanlarına kadar risk kümelerine katkıda bulunmaktadır. Geçerli çıkarım, kalıntı tabanlı tanısal yöntemlerle kontrol edilen orantılı tehlikeler varsayımına (proportional hazards assumption) dayanmaktadır (Cox, 1972; Schoenfeld, 1982; Bradburn et al., 2003).
Klinik önem
Klinik literatürdeki prognostik faktörlerin ve sağkalım üzerindeki tedavi etkilerinin çoğu ayarlanmış tahmini, tehlike oranları (hazard ratio) olarak bildirilen Cox modellerinden elde edilmektedir. Modeli anlamak, karıştırıcı etkilerin (confounding) ele alınıp alınmadığı ve varsayımların kontrol edilip edilmediği de dahil olmak üzere bu tahminlerin değerlendirilmesini desteklemektedir. Bu madde, metodolojinin tanımlayıcı bir açıklaması olup, bireysel klinik kararlar için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Cox regresyonu, klinik ve epidemiyolojik araştırmalarda olay-zaman sonuçları için varsayılan çok değişkenli yöntemdir. Cox'un 1972 tarihli makalesi, neredeyse evrensel kabulünü yansıtan, şimdiye kadar yayınlanmış en çok atıf alan istatistiksel makalelerden biridir (Cox, 1972).
Kanıt ve kılavuzlar
Modelin kendisi için klinik kılavuzlar bulunmamaktadır. Metodolojik referanslar arasında Cox'un 1972 tarihli makalesi, kısmi kalıntılara dayalı tanısal gelişmeler (Schoenfeld, 1982) ve uzantıları ile iyi uygulamaları kapsayan metinler (Therneau & Grambsch, 2000; Collett, 2015) ile birlikte tıp camiasına yönelik eğitimler (Bradburn et al., 2003) yer almaktadır.
Tarihçe
Cox, 1972 tarihli makalesinde orantılı tehlikeler modelini ve kısmi olabilirlik (partial likelihood) kavramını tanıtmıştır. Bu makale, parametrik bir başlangıç tehlikesine bağlı kalmaksızın kovaryatlara göre ayarlanmış regresyona izin vererek sağkalım analizini dönüştürmüştür. Kısmi olasılığın çıkarım için bir temel olarak gerekçelendirilmesi ve bir dizi tanısal yöntem ve uzantı (tabakalama, zamana göre değişen kovaryatlar, kalıntı kontrolleri) sonraki on yıllarda geliştirilmiştir (Schoenfeld, 1982; Therneau & Grambsch, 2000).
Tartışmalar
- Bağlı olay zamanları nasıl ele alınmalıdır?
- Birden fazla olay aynı olay zamanını paylaştığında, kısmi olabilirlik (partial likelihood) yaklaşık olarak hesaplanmalıdır ve yöntemler (Breslow, Efron, exact) farklılık göstermektedir. Bu seçim nadiren sonuçları değiştirmekle birlikte, yoğun bağlılık durumlarında önem arz etmekte ve standart bir uygulama kararıdır.
Öne çıkan isimler
- David R. Cox
- David Schoenfeld
- Terry Therneau
- Patricia Grambsch
İlgili konular
Temel eserler
- cox-1972
Sıkça sorulan sorular
- Cox modeli neden yarı parametrik (semiparametric) olarak adlandırılmaktadır?
- Kovaryat etkisini exp(beta'x) aracılığıyla parametrik olarak modellemektedir ancak başlangıç tehlikesini tamamen belirtilmemiş bırakmaktadır. Bu nedenle, parametrik bir regresyon kısmını parametrik olmayan bir başlangıç ile birleştirmektedir.
- Cox modelinden elde edilen 2'lik bir tehlike oranı (hazard ratio) ne anlama gelmektedir?
- Bu, modelin, karşılaştırılan grup için veya kovaryattaki bir birimlik artış başına anlık olay oranının iki kat daha yüksek olduğunu tahmin ettiği anlamına gelmektedir. Bu oranın takip süresi boyunca sabit olduğu varsayılmaktadır (orantılı tehlikeler varsayımı).