Allosterik Modülasyon ve Non-Kompetitif Etkiler
Bir reseptörün davranışını değiştiren her ilaç, doğal agonistin bağlandığı yere bağlanmamaktadır. Allosterik modülatörler, farklı bir bölgeye bağlanarak reseptörü farklı bir bakış açısından yeniden şekillendirmekte; agonistin afinitesini veya etkinliğini doğrudan bloke etmek yerine artırmakta veya azaltmaktadır. Bu durum, birçok non-kompetitif etkinin moleküler temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Allosterik modülasyon, topografik olarak farklı bir allosterik bölgeye bağlanan ikinci bir ligandın, reseptörün konformasyonunu değiştirerek ortosterik (birincil) ligandına verdiği yanıtı ve dolayısıyla ortosterik ligandın afinitesini ve/veya etkinliğini değiştirmesi olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, allosterik (non-ortosterik) bölgelere bağlanmayı ve bunun sonucunda ortaya çıkan reseptör fonksiyonu modülasyonunu ele almaktadır. Bu kapsamda pozitif ve negatif allosterik modülasyon, iki bölgeyi birbirine bağlayan kooperativite ve allosterik etkiyi basit kompetitif etkiden ayıran doyurulabilir, proba bağımlı özellikler incelenmektedir. Bu, referans farmakodinamiği olup dozaj rehberliği içermemektedir. Bu, proteinlerin allosterik regülasyonu başlığı altında ele alınan daha geniş kavramın reseptör farmakolojisindeki karşılığıdır.
Temel sorular
- Agonist bölgesinden uzakta bağlanan bir ligand, reseptör fonksiyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Pozitif allosterik modülasyonu negatif allosterik modülasyondan ayıran nedir?
- Allosterik etkiler neden sınırsızca artmak yerine doygunluğa ulaşmaktadır?
- Kooperativite, ortosterik ve allosterik bölgeleri nasıl birbirine bağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Allosterik (non-ortosterik) bölge
- Pozitif allosterik modülatör (PAM)
- Negatif allosterik modülatör (NAM)
- Kooperativite faktörü
- Doyurulabilirlik (tavan etkisi)
- Proba bağımlılığı
- Konformasyonel durum dengesi
Temel kuramlar
- Allosterik geçiş modeli (MWC)
- Bir proteinin birbirine dönüşebilen konformasyonel durumlarda önceden var olduğu ve ligandların bu durumlar arasındaki dengeyi kaydırarak etki ettiği Monod-Wyman-Changeux modeli, allosterik davranışın kavramsal temelini sağlamaktadır.
- Allosterik üçlü kompleks modeli
- Reseptör, ortosterik ligand ve allosterik modülatörden oluşan bir kompleksi tanımlayan reseptör-farmakolojisi çerçevesi olup, her bir ligandın diğerinin bağlanmasını ve etkisini nasıl değiştirdiğini bir kooperativite faktörü ile nicelendirmektedir.
Mekanizmalar
Bir allosterik modülatör, reseptörün doğal (ortosterik) ligandının bağlandığı bölgeden uzamsal olarak ayrı bir bölgeye bağlanmaktadır. Reseptör tek ve bağlı bir molekül olduğundan, allosterik bölgenin işgali farklı bir konformasyonu stabilize etmekte, bu da ortosterik ligandın nasıl bağlandığını veya bağlanmasının ne kadar etkili bir yanıt ürettiğini değiştirmektedir; bu etki, iki bölge arasındaki kooperativite aracılığıyla iletilmektedir. Değişim ortosterik ligandı desteklediğinde modülatör pozitif allosterik modülatör; ona karşı çıktığında ise negatif allosterik modülatör olarak adlandırılmaktadır. Allosterik etkiyi iki özellik belirlemektedir: etkisi doyurulabilirdir, çünkü allosterik bölge dolduğunda modülasyon sınırsızca artmak yerine bir tavana ulaşmaktadır; ve proba bağımlı olabilmektedir, yani aynı modülatör farklı ortosterik ligandları farklı derecelerde etkileyebilmektedir. Monod-Wyman-Changeux modeli, bu durumu reseptör konformasyonları arasındaki önceden var olan bir dengeyi kaydırma açısından ele almakta, allosterik üçlü kompleks modeli ise bunu açık bir kooperativite faktörü ile resmileştirmektedir.
Klinik önem
Allosterik modülasyon, bir modülatörün reseptör aktivitesini tamamen değiştirmek yerine ince ayar yapabilmesi ve doyurulabilir tavan etkisi ile doğal ligandın varlığına bağımlılığı nedeniyle ortosterik agonist ve antagonistlerden farklı farmakolojik özellikler sunması açısından ilgi çekicidir. Bunlar referans düzeyinde mekanistik noktalardır ve reçeteleme veya dozaj konusunda bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Allosterik modülatörlere ilişkin terminoloji ve kooperativiteyi nicelendirmek için kullanılan modeller, klinik kılavuzlar aracılığıyla değil, laboratuvar ve reseptör farmakolojisi içinde kodlanmış ve Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği (IUPHAR) aracılığıyla standardize edilmiştir.
Tarihçe
Allosterik kavramı, 1965 tarihli Monod-Wyman-Changeux modeli ile enzimolojide ortaya çıkmış olup, bu model kooperatif ligand bağlanmasını konformasyonel durum dengeleri aracılığıyla açıklamıştır. Christopoulos, Kenakin ve diğerleri tarafından kapsamlı bir şekilde geliştirilen reseptör farmakolojisine aktarımı, allosterik üçlü kompleks modelini ve non-ortosterik bölgelerde etki eden ilaçları tanımlamak için kullanılan pozitif ve negatif modülasyon, kooperativite ve proba bağımlılığı dilini oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
- Arthur Christopoulos
- Terry Kenakin
İlgili konular
Temel eserler
- monod-1965
- christopoulos-kenakin-2002
Sıkça sorulan sorular
- Bir allosterik modülatör, kompetitif bir antagonistten nasıl farklıdır?
- Kompetitif bir antagonist, agonist ile aynı bölgeye bağlanarak onu doğrudan bloke ederken, bir allosterik modülatör ayrı bir bölgeye bağlanmakta ve agonistin bağlanmasını veya etkisini dolaylı olarak değiştirmektedir; ayrıca, allosterik bölge doyduğunda etkisi bir tavana ulaşmaktadır.
- Allosterik etkilerin neden doyurulabilir olduğu söylenmektedir?
- Çünkü sınırlı sayıda allosterik bölge bulunmaktadır; bu bölgelerin hepsi dolduğunda, daha fazla modülatör eklemek ek bir değişiklik yaratmamakta, bu nedenle etki süresiz olarak artmak yerine bir platoya ulaşmaktadır.