Sinerji ve Farmakodinamik Antagonizma
Sinerji ve farmakodinamik antagonizma, bir ilacın etki bölgesindeki etkileşiminin iki zıt kutbunu tanımlamaktadır: bir kombinasyon, etkisi ilaçların basit toplama yoluyla üreteceğinden daha fazla olduğunda sinerjistik, bir ilaç diğerinin etkisini azalttığında veya ortadan kaldırdığında ise antagonistiktir. Her ikisi de etkileşimsiz bir referansa göre tanımlanmaktadır; bu nedenle bir etkileşimi adlandırmak, aditif bazal etkiyi tahmin etmek için kullanılan modele bağlıdır.
Tanım
Sinerji, bir aditivite referans modeli tarafından tek tek ilaçlardan tahmin edilenden daha büyük bir kombine ilaç etkisidir; farmakodinamik antagonizma ise, ilaç konsantrasyonundaki bir değişiklikten ziyade etki bölgesinde ortaya çıkan, tahmin edilenden daha küçük, hatta bir ilacın etkisinin tersine çevrilmesini de içeren kombine bir etkidir.
Kapsam
Bu konu, sinerjinin (supra-aditivite) ve farmakodinamik antagonizmanın (infra-aditivite veya tamamen tersine çevirme) nasıl tanımlandığını, sınıflandırıldığını ve nicelendirildiğini kapsamaktadır. Bunları tespit etmek için kullanılan izobolografik ve kombinasyon indeksi yöntemlerini ve antagonizmanın ana biçimlerini (kompetitif/reseptör, fizyolojik/fonksiyonel ve kimyasal) ele almaktadır. Bu kavramları kantitatif farmakoloji kavramları olarak ele almakta; belirli ilaç kombinasyonlarını veya dozlarını önermemektedir.
Temel sorular
- Sinerji, aditivite ve antagonizma arasındaki sınırı hangi referans tanımlamaktadır?
- İzobologram, supra- ve infra-aditif kombinasyonları nasıl görselleştirmektedir?
- Kombinasyon indeksi nedir ve nasıl yorumlanmaktadır?
- Antagonizmanın farklı mekanizmaları nelerdir (kompetitif, fizyolojik, kimyasal)?
- Aynı kombinasyon, farklı referans modelleri altında neden farklı şekilde etiketlenebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Supra-aditivite (sinerji)
- İnfra-aditivite ve tersine çevirme (antagonizma)
- Aditivite çizgisi
- Etkileşim indeksi
- Kompetitif (reseptör) antagonizma
- Fizyolojik (fonksiyonel) antagonizma
- Kimyasal antagonizma
Temel kuramlar
- İzobolografik analiz
- Birlikte sabit bir etki üreten iki ilacın dozlarını çizmektedir; aditivite çizgisinin altındaki noktalar sinerjiyi, üstündeki noktalar ise antagonizmayı göstermekte, doz-aditiviteden sapma için klasik grafiksel testi sağlamaktadır.
- Kombinasyon indeksi (medyan-etki)
- Chou ve Talalay'ın indeksi, doz-yanıt eğrisi boyunca etkileşimi nicelendirmektedir: birden küçük değerler sinerjizmi, bire yakın değerler aditiviteyi ve birden büyük değerler antagonizmayı göstermektedir.
Mekanizmalar
Sinerji ve antagonizma, gözlemlenen kombine bir etkinin tahmin edilen aditif bir etkiyle karşılaştırılmasıyla değerlendirilmektedir. İzobologram, sabit bir yanıt düzeyi için, bu düzeyi sağlayan doz çiftlerini göstermektedir; aditivite çizgisinin içine düşen bir kombinasyon, etkiyi aditivitenin öngördüğünden daha düşük toplam dozda (sinerji) sağlamakta, dışına düşen ise daha fazlasını (antagonizma) gerektirmektedir. Etkileşim indeksi bunu tek bir sayıya yoğunlaştırmaktadır. Antagonizmanın kendisi farklı mekanizmalara sahiptir: iki ilacın aynı reseptör için yarıştığı kompetitif antagonizma; ilaçların zıt etkiler üretmek için farklı sistemler aracılığıyla hareket ettiği fizyolojik veya fonksiyonel antagonizma; ve bir ajanın diğerini doğrudan inaktive ettiği kimyasal antagonizma. Schild'in kompetitif antagonizmanın kantitatif analizi (Arunlakshana ile birlikte, 1959) reseptör düzeyindeki durumu desteklemektedir.
Klinik önem
Bir kombinasyonun sinerjistik mi yoksa antagonist mi olduğu, hem hedeflenen fayda hem de istenmeyen yan etkilerin pekişmesi açısından kombinasyon kanıtlarının nasıl yorumlandığını şekillendirmektedir. Bu madde, bu etiketlerin nasıl türetildiğini açıklamakta ve kavramsal bir referans olarak tasarlanmıştır; bireyler için kombinasyon, dozaj veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıt temeli öncelikli olarak metodolojiktir. Tallarida'nın izobolografik ve etkileşim indeksi çalışmaları (1995, 2011, 2012) ve Chou'nun kombinasyon indeksi çerçevesi (2006), sinerji ve antagonizmanın nasıl nicelendirildiğini tanımlarken, Arunlakshana ve Schild (1959) kompetitif antagonizma analizini oluşturmuştur. Bunlar klinik kılavuzlardan ziyade referans yöntemlerdir.
Tarihçe
Aditif izobollerin grafiksel fikri, Loewe'nin yirminci yüzyıl başlarındaki ilaç kombinasyonları üzerine çalışmalarına dayanmaktadır. Schild ve Arunlakshana (1959) kompetitif antagonizmayı formüle etmiştir. Tallarida, 1990'lar ve 2000'ler boyunca izobolü yeniden ele almış ve istatistiksel olarak temellendirmiş, Chou ve Talalay'ın medyan-etki/kombinasyon indeksi yaklaşımı ise analizi tüm doz-yanıt aralığına genelleştirmiştir.
Tartışmalar
- Sinerji baz çizgisi olarak Loewe aditivitesi ve Bliss bağımsızlığı
- İki model, hangisinin seçildiğine bağlı olarak aynı veriyi sinerjistik, aditif veya antagonist olarak sınıflandırabilmektedir; uygun referansın (paylaşılan veya bağımsız mekanizma) seçilmesi, sinerji değerlendirmesindeki merkezi metodolojik tartışmadır.
Öne çıkan isimler
- Sigmund Loewe
- Ronald J. Tallarida
- Ting-Chao Chou
- Heinrich O. Schild
İlgili konular
Temel eserler
- arunlakshana-schild-1959
- chou-2006
- tallarida-2012
Sıkça sorulan sorular
- Sinerji ile aditif etki arasındaki fark nedir?
- Aditif bir kombinasyon, etkileşimsiz referans modelinin tahmin ettiği etkiyi tam olarak üretmektedir; sinerjistik bir kombinasyon ise bu tahminden daha fazlasını üretmektedir. Bu nedenle sinerji, aditiviteye göre tanımlanmakta ve onu aşmaktadır.
- Farmakodinamik antagonizma, kompetitif antagonist ile aynı mıdır?
- Kompetitif (reseptör) antagonizma, farmakodinamik antagonizmanın bir mekanizmasıdır, ancak daha geniş kategori aynı zamanda fizyolojik/fonksiyonel antagonizmayı (farklı yollarla zıt etkiler) ve kimyasal antagonizmayı (doğrudan inaktivasyon) da içermektedir.