Aditif ve Supra-Aditif Etkiler
Aditif etki, etkileşimsizliğin bir ölçütüdür: iki ilacın birleşik etkisi, bireysel katkılarının tam olarak öngördüğü gibidir. Supra-aditif etki ise bu öngörüyü aşmaktadır. 'Aditif' terimi tek bir gözlemlenebilir sayı değil, bir öngörü olduğu için, aditifliği tanımlamak bir referans model gerektirmektedir ve iki klasik model olan Loewe doz-aditifliği ile Bliss bağımsızlığı farklı temel çizgiler sağlayabilmektedir.
Tanım
Aditif etki, ilaçların bireysel etkilerinden, etkileşimsiz bir referans model tarafından öngörülen birleşik ilaç etkisine eşit olan bir etkidir; supra-aditif etki ise bu öngörüyü aşan ve seçilen model altında sinerjiyi gösteren bir etkidir.
Kapsam
Bu konu, aditiflik ve supra-aditifliğin anlamını, aditif temel çizgiyi tanımlayan iki ana referans modeli (Loewe aditifliği ve Bliss bağımsızlığı) ve gözlemlenen kombinasyonların izobologram, etkileşim indeksi ve kombinasyon indeksi kullanılarak bu temel çizgiye göre nasıl karşılaştırıldığını kapsamaktadır. Bu, kantitatif farmakolojiye ilişkin bir referans olup, belirli terapötik kombinasyonları veya dozları ele almamaktadır.
Temel sorular
- 'Aditif' ne anlama gelmektedir ve neden bir referans model gerektirmektedir?
- Loewe doz-aditifliği ve Bliss bağımsızlığı nasıl farklılık göstermektedir?
- Doz-aditifliği ne zaman uygun temel çizgi olmaktadır?
- Supra-aditif (sinerjistik) bir sapma nasıl tespit edilmekte ve ölçülmektedir?
- Bir etkileşim indeksi değeri neyi göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Etkileşimsiz bir temel çizgi olarak aditiflik
- Loewe doz-aditifliği
- Bliss bağımsızlığı
- Aditiflik çizgisi
- Etkileşim indeksi
- Supra-aditiflik (sinerji) ve infra-aditiflik
- Referans-model bağımlılığı
Temel kuramlar
- Loewe doz-aditifliği
- İki ilacı, ortak bir mekanizmayı paylaşan birbirinin seyreltileri olarak ele almaktadır; aditiflik, her bir ilacın tek başına eş-etkili dozlarını birleştiren çizgidir ve etkileşim indeksi bu çizgiden sapmayı ölçmektedir.
- Bliss bağımsızlığı
- İlaçları aynı sonuç üzerinde bağımsız olarak hareket edenler olarak ele almaktadır, bu nedenle beklenen birleşik fraksiyonel etki olasılıksal bağımsızlık ile hesaplanmaktadır; sapmalar bu varsayım altında sinerji veya antagonizmi tanımlamaktadır.
Mekanizmalar
Aditiflik, bir referans model tarafından üretilen ve ardından gözlemlenen birleşik etkiyle karşılaştırılan bir öngörüdür. Loewe doz-aditifliği altında, iki ilacın farklı potansiyellerde aynı ajan gibi davrandığı varsayılmaktadır; belirli bir etkiyi elde etmek için her ilacın eş-etkili dozunu birleştiren izobol üzerinde tam olarak yer alan dozlar kullanılıyorsa, kombinasyon aditif kabul edilmektedir. Tallarida'nın etkileşim indeksi, gözlemlenen kombinasyonun bu çizgiden ne kadar uzakta olduğunu ifade etmekte olup, birden küçük değerler supra-aditifliği göstermektedir. Bliss bağımsızlığı altında, ilaçların bağımsız olarak hareket ettiği varsayılmakta ve beklenen birleşik etki, etki göstermeyen fraksiyonlarının çarpılmasıyla elde edilmektedir. Seçilen model önem arz etmektedir, çünkü aynı veriler bir model altında aditif, diğer model altında ise supra-aditif olabilmektedir; ilaçlar ortak bir mekanizmayı paylaştığında Loewe aditifliği genellikle uygun temel çizgi olarak kabul edilmektedir.
Klinik önem
Sadece aditif bir kombinasyonu gerçek bir supra-aditif kombinasyondan ayırmak, güçlendirilmiş terapötik veya advers etkiler hakkındaki kanıtlar da dahil olmak üzere kombinasyon kanıtlarının nasıl yorumlandığının temelini oluşturmaktadır. Bu madde, söz konusu ayrım için kavramsal bir referans olup, kombinasyon, dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Destekleyici kanıtlar metodolojiktir: Tallarida'nın etkileşim indeksi ve izobol çalışmaları (2002, 2011, 2012) ile Chou'nun kombinasyon indeksi çerçevesi (2006), aditifliğin nasıl belirtildiğini ve supra-aditif sapmaların nasıl nicelendirildiğini tanımlamaktadır. Bunlar analitik referans yöntemleri olup, klinik kılavuzlar değildir.
Tarihçe
Loewe'nin doz-aditifliğine ilişkin izobolografik kavramı ve Bliss'in bağımsızlık kriteri, her ikisi de yirminci yüzyılın ilk yarısında formüle edilmiş olup, aditif bir temel çizginin iki kalıcı tanımını sağlamıştır. Tallarida daha sonra etkileşim indeksine istatistiksel bir temel kazandırmış ve Chou ile Talalay'ın medyan-etki yaklaşımı, aditifliği doz-yanıt eğrisini kapsayan bir kombinasyon indeksi çerçevesine yerleştirmiştir.
Tartışmalar
- 'Aditif'i hangi referans model tanımlamaktadır?
- Loewe doz-aditifliği ve Bliss bağımsızlığı farklı varsayımlara (ortak ve bağımsız mekanizma) dayanmakta ve aynı kombinasyonu farklı şekilde sınıflandırabilmektedir; evrensel olarak doğru tek bir temel çizgi bulunmamaktadır, bu nedenle model seçimi gerekçelendirilmelidir.
Öne çıkan isimler
- Sigmund Loewe
- C. I. Bliss
- Ronald J. Tallarida
- Ting-Chao Chou
İlgili konular
Temel eserler
- chou-2006
- tallarida-2002
- tallarida-2012
Sıkça sorulan sorular
- 'Aditif' 'etkileşimsiz' ile aynı anlama mı gelmektedir?
- Evet, teknik anlamda: aditif etki, ilaçların etki bölgesinde etkileşime girmediği zaman öngörülen etkidir. Bir kombinasyonun aditif sayılıp sayılmadığı, hangi etkileşimsiz referans modelin uygulandığına bağlıdır.
- İki analist neden bir kombinasyonun sinerjistik olup olmadığı konusunda anlaşmazlığa düşebilmektedir?
- Çünkü sinerji, aditif bir temel çizgiye göre tanımlanmaktadır ve Loewe ile Bliss modelleri farklı temel çizgiler sağlayabilmektedir. Bir model altında supra-aditif olan bir kombinasyon, diğer model altında aditif olabilmektedir.