Nokta Mutasyonları ve Missense Varyantları
Nokta mutasyonu, tek bir nükleotidi etkileyen bir değişiklik olup, çoğunlukla bir bazın diğeriyle yer değiştirmesidir. Böyle bir yer değiştirme protein kodlayan bir bölgede meydana geldiğinde, amino asidi değiştirmeyebilir (eşanlamlı), değiştirebilir (missense) veya bir dur kodonu oluşturabilir (anlamsız); bir amino asidi diğeriyle değiştiren missense varyantı, hastalıkla ilişkili değişikliklerin en yaygın ve yorumlanması en zor sınıfları arasında yer almaktadır.
Tanım
Nokta mutasyonu, DNA dizisindeki tek bir nükleotidin değişmesidir; missense varyantı ise, kodlama bölgesinde bir kodonu farklı bir amino asidi belirleyen bir kodona dönüştürerek protein ürününü değiştiren bir nokta mutasyonudur.
Kapsam
Bu konu, kodlama dizisindeki tek baz değişimlerini ve bunların protein düzeyindeki sonuçlarının nasıl sınıflandırıldığını (eşanlamlı, missense ve anlamsız sonuçlar) ele almakta olup, missense varyantına vurgu yapmaktadır. Missense değişikliklerinin fonksiyonel etkisinin nasıl tahmin edildiğini ve varyantların klinik önem açısından nasıl derecelendirildiğini, bunları yönetim tavsiyesi yerine referans kavramlar olarak ele alarak incelemektedir. Anlamsız ve çerçeve kayması mekanizmaları ayrı bir konuda detaylandırılmaktadır.
Anahtar kavramlar
- Tek nükleotit değişimi
- Transisyon ve transversiyon
- Eşanlamlı (sessiz) değişiklik
- Missense (eşanlamlı olmayan) değişiklik
- Konservatif ve non-konservatif ikame
- In silico patojenite tahmini (örn. SIFT)
- Varyant sınıflandırması (ACMG/AMP)
- Kanıt olarak evrimsel korunum
Mekanizmalar
Nokta mutasyonları çoğunlukla DNA replikasyonu sırasında baz değişimleri olarak veya onarılmamış hasardan kaynaklanmaktadır; baz değişimleri transisyonlar (pürin-pürin veya pirimidin-pirimidin) veya transversiyonlar (pürin-pirimidin veya tersi) olarak adlandırılmaktadır. Kodlama dizisinde sonuç, genetik kodun yedekliliğine bağlıdır: eşanlamlı bir değişiklik amino asidi değiştirmezken, missense bir değişiklik farklı bir amino asit ikame eder ve anlamsız bir değişiklik erken bir dur kodonu ekler. Bir missense ikamesinin fonksiyonel etkisi, değişen amino asitlerin kimyasal benzerliği ve etkilenen pozisyonun evrimsel korunumu gibi özelliklere bağlıdır; SIFT gibi hesaplama araçları, bir ikamenin tolere edilebilir veya zararlı olup olmadığını tahmin etmek için dizi homolojisini ve korunumu kullanmaktadır (Kumar ve ark., 2009; Chun & Fay, 2009).
Klinik önem
Missense varyantları, klinik dizilemede karşılaşılan belirsiz öneme sahip varyantların büyük bir kısmını oluşturmaktadır, çünkü bir amino asit değişiminin protein fonksiyonunu bozup bozmadığını tahmin etmek zordur. Yorumlama, ACMG/AMP çerçevesi altında birleştirilen popülasyon sıklığı, korunum, in silico tahmin, fonksiyonel veriler ve segregasyon gibi birden fazla kanıt hattına dayanmaktadır. Bu konu, bu tür varyantların nasıl karakterize edildiğini ve adlandırıldığını (HGVS) tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Tek nükleotit değişimleri, insan genomları arasındaki dizi farklılıklarının en çok sayıda sınıfını oluşturmakta olup, herhangi bir birey tarafından taşınan kodlama değişimlerinin önemli bir kısmı fonksiyonel olarak zararlı olarak tahmin edilmektedir (Chun & Fay, 2009).
Kanıt ve kılavuzlar
ACMG/AMP konsensüsü (Richards ve ark., 2015), missense ve diğer varyantları sınıflandırırken hesaplama tahminlerinin, korunumun, sıklığın ve fonksiyonel kanıtların nasıl değerlendirileceğini belirtirken, HGVS nomenklatürü (den Dunnen ve ark., 2016) bir ikamenin nasıl yazılacağını standartlaştırmaktadır.
Tartışmalar
- In silico tahminler ne kadar ağırlık taşımalıdır?
- Missense varyantları için hesaplamalı patojenite tahmincileri faydalı ancak kusurludur ve kısmen birbiriyle ilişkilidir; konsensüs çerçeveleri bunları belirleyici değil, destekleyici kanıt olarak ele almakta ve aşırı güvenmeye karşı uyarmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- kumar-2009
- richards-2015
Sıkça sorulan sorular
- Her missense varyantı hastalığa neden olur mu?
- Hayır. Birçok amino asit ikamesi tolere edilebilir ve iyi huyludur. Klinik önem, yalnızca missense durumu yerine popülasyon sıklığı, korunum, hesaplamalı tahmin, fonksiyonel çalışmalar ve kalıtım verileri kullanılarak vaka bazında değerlendirilmektedir.
- Eşanlamlı ve missense değişiklik arasındaki fark nedir?
- Eşanlamlı (sessiz) bir ikame kodonu değiştirir ancak yine de aynı amino asidi belirler, bu nedenle protein dizisi değişmez; missense bir ikame ise kodonu değiştirerek farklı bir amino asidin dahil edilmesine neden olur.