Kontrol Noktası Kinazları ve DNA Hasar Yanıtı
Hücre döngüsü kontrol noktaları, genom hasar gördüğünde veya replikasyon eksik kaldığında bölünmeyi durduran, böylece hücreye ilerlemeden önce onarım için zaman tanıyan gözetim mekanizmalarıdır. DNA hasar yanıtı (DDR), lezyonları tespit eden ve apikal ve efektör kinazlar aracılığıyla alarmı ileten, duraklamayı, onarımı ve gerektiğinde hücre ölümünü koordine eden sinyal ağıdır.
Tanım
DNA hasar yanıtı, sensör proteinlerinin DNA lezyonlarını veya durmuş replikasyonu tespit ettiği ve hücre döngüsünü durduran ve onarımı teşvik eden kontrol noktası kinazlarını aktive ettiği bir sinyal iletim ağıdır; kontrol noktalarının kendileri ise koşullar düzeltilene kadar ilerlemenin engellendiği düzenlenmiş noktalardır.
Kapsam
Bu madde, DNA hasarının nasıl algılandığını, sinyalin ATM, ATR, CHK1 ve CHK2 kinazları tarafından nasıl iletildiğini, bu sinyallerin G1/S, S içi ve G2/M kontrol noktalarını nasıl uyguladığını ve yanıtın DNA onarımı ve p53 yolu ile nasıl entegre olduğunu kapsamaktadır. Bu, mekanistik bir referans maddesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Bir hücre farklı türdeki DNA hasarını nasıl tespit eder?
- Bir hasar sinyali nasıl yükseltilir ve hücre döngüsü mekanizmasına iletilir?
- G1/S, S içi ve G2/M kontrol noktalarını birbirinden ayıran nedir?
- Yanıt, duraklama ve onarımdan hücre ölümüne ne zaman geçer?
Anahtar kavramlar
- DDR'nin sensörleri, dönüştürücüleri (transdüserleri) ve efektörleri
- ATM ve ATR apikal kinazları
- CHK1 ve CHK2 efektör kinazları
- G1/S, S içi ve G2/M kontrol noktaları
- p53'e bağımlı kontrol noktası kolu
- Kontrol noktalarının DNA onarımı ile bağlantısı
- Kontrol noktaları başarısız olduğunda genomik instabilite
Mekanizmalar
Çift sarmallı kırıklar ağırlıklı olarak ATM kinazını aktive ederken, durmuş replikasyon çatallarındaki tek sarmallı DNA ATR'yi aktive etmektedir; bu apikal kinazlar geniş substrat ağlarını fosforile etmekte ve sırasıyla efektör kinazlar CHK2 ve CHK1'i devreye sokmaktadır (Matsuoka et al., 2007). Efektör kinazlar ve ATM/ATR, G1/S sınırında, S fazı içinde ve G2/M geçişinde duraklamayı sağlamak üzere hücre döngüsü mekanizmasını hedeflemekte ve duraklamayı pekiştirmek ve gerekirse apoptozu tetiklemek için p53'ü stabilize edip aktive etmektedir (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). Kontrol noktası yanıtı, ilerleme durdurulurken uygun onarım yolunun çalışmasını sağlamak amacıyla hücre döngüsü fazları boyunca kendisi de düzenlenen DNA onarımı ile sıkı bir şekilde bağlantılıdır (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).
Klinik önem
DDR genlerindeki kalıtsal veya edinilmiş kusurlar genomik instabiliteye neden olmakta ve kansere yatkınlık oluşturmaktadır; DDR, DNA'ya zarar veren tedavilerin ve kontrol noktası kinazlarını hedef alan ajanların etki mekanizmasını anlamak için kavramsal bir çerçeve sunmaktadır (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Bu madde, hastalık ve tedaviyle ilgili mekanizmaları tanımlamakta olup, bireysel tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu içerik, kontrol noktası kontrolü ve DNA hasar yanıtı üzerine temel ve bütünleştirici moleküler araştırmaları yansıtmaktadır (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). Bu, mekanistik bir referans materyalidir, klinik uygulama rehberliği değildir.
Tarihçe
Kontrol noktalarının düzenlenmiş duraklama noktaları olduğu kavramı, araştırmacıların hücrelerin otomatik olarak ilerlemek yerine genom bütünlüğünü aktif olarak izlediğini fark etmeleriyle ortaya konmuştur. ATM ve ATR'nin apikal sensörler olarak, CHK1/CHK2'nin ise efektörler olarak tanımlanması, geniş substrat ağlarının haritalanmasıyla birlikte, DNA hasar yanıtının ve onarım ile p53'e olan bağlantısının modern resmini oluşturmuştur (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).
Öne çıkan isimler
- Stephen J. Elledge
- Jan H. J. Hoeijmakers
- Karen H. Vousden
- Carol Prives
- Marco Foiani
İlgili konular
Temel eserler
- elledge-1996
- matsuoka-2007
- hoeijmakers-2001
Sıkça sorulan sorular
- Kontrol noktası ile DNA onarımı arasındaki fark nedir?
- Kontrol noktası, hücre döngüsünde sinyal aracılığıyla dayatılan bir duraklamadır; DNA onarımı ise lezyonun enzimatik olarak düzeltilmesidir; kontrol noktası, onarımın gerçekleşebileceği zaman penceresini oluşturur.
- ATM ve ATR ne işe yarar?
- Bunlar, sırasıyla DNA hasarını ve replikasyon stresini tespit eden ve hücre döngüsünü durduran ve onarımı teşvik eden sinyal kaskadını başlatan apikal kontrol noktası kinazlarıdır.