Antihelmintik Mekanizmalar ve Seçicilik
Antihelmintikler, parazitik solucanları (helmintleri) öldüren veya dışarı atan ilaçlardır. Çoğu, solucanın nöromüsküler sistemi veya yapısal proteinleri üzerinde etki göstermekte, nematod, trematod veya sestod fizyolojisinin konakçıdan farklı moleküler özelliklerini kullanmaktadır. Bu ilaçların seçiciliği, söz konusu farklılıklara ve birçoğunun zayıf emilmesine bağlıdır; bu sayede, bağırsak solucanlarının yaşadığı bağırsak içinde büyük ölçüde etki etmektedirler.
Tanım
Antihelmintikler, solucana özgü nöromüsküler sinyalizasyonu, yapısal proteinleri veya metabolizmayı bozarak helmintlere karşı etki eden ajanlardır; bu sayede paraziti felç etmekte, aç bırakmakta veya öldürmekte, aynı zamanda moleküler seçicilik veya sınırlı konakçı maruziyeti yoluyla konakçıyı korumaktadırlar.
Kapsam
Bu konu, başlıca antihelmintik sınıflarının etki mekanizmalarını, solucanlara karşı seçici toksisitelerinin temelini ve antihelmintik direncini oluşturan moleküler değişiklikleri kapsamaktadır. Antihelmintikleri farmakolojik ve parazitolojik bir referans konusu olarak ele almakta ve dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Başlıca antihelmintik sınıfları hangi moleküler hedefler üzerinde etki etmektedir?
- Solucanlara karşı seçici toksisite nasıl sağlanmaktadır?
- Antihelmintik direncini hangi moleküler değişiklikler sağlamaktadır?
- Sınırlı ilaç emilimi, bağırsak solucanlarına karşı güvenliğe neden katkıda bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Benzimidazoller ve parazit beta-tübülin bağlanması
- Makrosiklik laktonlar ve glutamat kapılı klorür kanalları
- Kolinerjik agonistler (tetrahidropirimidinler, imidazotiyazoller)
- Praziquantel ve trematodlar ile sestodlarda kalsiyum kanalı bozukluğu
- Hedef farklılaşması ve sınırlı emilim yoluyla seçici toksisite
- Antihelmintik direnç mekanizmaları
Mekanizmalar
Başlıca antihelmintik sınıfları farklı hedefler üzerinde etki göstermektedir. Benzimidazoller beta-tübüline bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe etmekte, solucanda besin alımını ve hücre bölünmesini bozmaktadır; seçicilik, parazit beta-tübülininin ilacı memeli tübülininden çok daha güçlü bir şekilde bağlamasından kaynaklanmaktadır. Makrosiklik laktonlar (avermektinler ve milbemisinler), nematod ve artropod sinir ve kaslarında bulunan ancak memelilerde bulunmayan glutamat kapılı klorür kanallarını açarak gevşek felce neden olmaktadır; kan-beyin bariyeri tarafından memeli merkezi sinir sisteminden dışlanmaları seçiciliği artırmaktadır. Tetrahidropirimidinler ve imidazotiyazoller gibi kolinerjik agonistler, nöromüsküler kavşaktaki nikotinik asetilkolin reseptörlerini uyararak spastik felce yol açmaktadır. Praziquantel, trematod ve sestodların tegumentindeki kalsiyum homeostazını bozarak kasılmaya ve tegumental hasara neden olmaktadır. Direnç, hedef mutasyonu (örneğin beta-tübülin veya kanal alt birimlerinde), değişmiş ilaç eflüksü veya reseptör ekspresyonundaki değişiklikler yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Klinik önem
Antihelmintikler, toprak kaynaklı helmintiyazlar, şistozomiyaz ve filaryazlara karşı yürütülen programların temelini oluşturmaktadır ve etki mekanizmalarının anlaşılması, etkinliğin değerlendirilmesi ve direncin izlenmesi için esastır. Bu madde, antihelmintiklerin genel olarak nasıl etki ettiğini açıklamakta olup, herhangi bir hasta için bu ilaçların seçimi, kombinasyonu veya dozajı konusunda bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Epidemiyoloji
Toprak kaynaklı helmintler ve şistozomlar, çoğunlukla düşük gelirli tropikal bölgelerde yüz milyonlarca insanı enfekte etmekte ve büyük ölçüde az sayıda antihelmintiğin periyodik toplu uygulaması yoluyla kontrol edilmektedir. Sınırlı ilaç cephaneliği, veteriner helmintlerde zaten yaygın olan insan antihelmintik direncinin ortaya çıkmasını kontrol için önemli bir endişe kaynağı haline getirmektedir.
Tarihçe
Modern antihelmintikler, yirminci yüzyıl keşifleriyle ortaya çıkmıştır: 1960'larda benzimidazol tiyabendazol, kolinerjik ajanlar olarak levamizol ve pirantel, 1970'lerin sonlarında bir toprak aktinomisetinden avermektinler ve trematodlar ile sestodlar için praziquantel. Avermektin ve türevi ivermektinin keşfi, daha sonra 2015 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nün bir payıyla tanınmıştır. Veterinerlik deneyimleri, direncin sürekli kullanımdan sonra ortaya çıktığını göstermiş, insan programları için endişeleri önceden haber vermiştir.
Tartışmalar
- İnsan helmintlerinde antihelmintik direnci tehdidi ne kadar gerçektir?
- Direnç, çiftlik hayvanı parazitlerinde iyi belgelenmiş olsa da, insan toprak kaynaklı helmintlerdeki boyutu daha zor ölçülmektedir; uzmanlar, toplu ilaç uygulamasının ne kadar yakından izlenmesi gerektiğini ve azalan etkinliğin zaten direncin bir işareti olup olmadığını tartışmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Satoshi Omura
- William C. Campbell
- Roger K. Prichard
- Adrian J. Wolstenholme
İlgili konular
Temel eserler
- geary-2010
- wolstenholme-2004
Sıkça sorulan sorular
- Benzimidazoller konakçı için neden nispeten güvenlidir?
- Solucanın beta-tübülinine memeli tübülininden çok daha yüksek afiniteyle bağlanmaktadırlar ve birçoğu bağırsaktan zayıf emilmektedir; bu sayede bağırsak solucanlarının yaşadığı yerde yoğunlaşırken konakçı hücrelerini korumaktadırlar.
- İvermektin ve ilgili ilaçlar solucanları nasıl felç etmektedir?
- Nematod ve artropod sinir ve kaslarında bulunan ancak memelilerde bulunmayan glutamat kapılı klorür kanallarını açarak, solucanın kaslarının iyileşemeyeceği bir felce gevşemesine neden olmaktadırlar.