Antiprotozoal Mekanizmalar ve Seçicilik
Antiprotozoal ajanlar, Plasmodium (sıtma), Leishmania, tripanosomlar, Entamoeba ve Giardia gibi tek hücreli parazitlere karşı kullanılan ilaçlardır. Protozoalar, biyokimyaları konakçınınkine benzeyen ökaryotlar olduklarından, seçici toksisite elde etmek zorlayıcıdır. Bu nedenle, birçok antiprotozoal ilaç, parazitin alışılmadık metabolizmasını, yalnızca parazit içinde meydana gelen ön ilaç (prodrug) aktivasyonunu veya belirli bir parazitin yaşam döngüsüne özgü hedefleri kullanmaktadır.
Tanım
Antiprotozoal ajanlar, parazite özgü metabolik yolları hedefleyerek, parazit içinde seçici olarak aktive edilerek veya konakçı hücrelerden farklı parazit evrelerini ve yapılarını kullanarak patojenik protozoalara karşı etki gösteren ilaçlardır; böylece konakçıyı koruyan bir toksisite elde edilmektedir.
Kapsam
Bu konu, başlıca antiprotozoal ilaç gruplarının etki mekanizmalarını, protozoalara karşı konakçı hücrelere göre seçiciliklerinin moleküler temelini ve protozoaların ilaca dirençli hale geldiği başlıca yolları kapsamaktadır. Bu bir eğitim referansıdır ve tedavi veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Antiprotozoal ilaçlar hangi moleküler hedefleri ve yolları kullanmaktadır?
- Antimalaryaller kan evresindeki parazit üzerinde nasıl etki göstermektedir ve seçicilik nasıl sağlanmaktadır?
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu ve parazite özgü metabolizma seçici toksisiteyi nasıl oluşturmaktadır?
- Sıtma, leishmaniasis ve tripanosomiyazda direncin altında yatan mekanizmalar nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Hem detoksifikasyonu, antimalaryal bir hedef olarak
- Artemisininin hem demiri tarafından aktivasyonu
- Antifolatların parazit folat sentezini inhibisyonu
- Nitroheterosiklik ön ilaçların (prodrugların) parazit içinde aktivasyonu
- Ökaryotik bir parazitte seçici toksisite
- Antiprotozoal ilaç direnci (örn. K13, taşıyıcı değişiklikleri)
Mekanizmalar
Antiprotozoal mekanizmalar parazite göre değişmektedir. Sıtma hastalığında, kan evresindeki parazitler konakçı hemoglobini sindirmekte ve açığa çıkan hemin detoksifikasyonunu yapmak zorundadır; kinolin antimalaryaller bu detoksifikasyonu engellerken, artemisininler hem demiri tarafından reaktif ara ürünlere aktive edilerek parazit proteinlerini ve lipidlerini alkillemektedir. Antifolat antimalaryaller, parazitin kendi folat sentezini bloke etmektedir; bu yolak konakçı tarafından diyetten alındığı için seçicilik sağlamaktadır. Amiplere, Giardia'ya ve tripanosomlara karşı, nitroimidazoller gibi nitroheterosiklik ön ilaçlar (prodruglar), anaerobik veya mikroaerofilik parazitlerin düşük redoks ortamında tercihen reaktif türlere indirgenerek DNA'larına zarar vermektedir. Genel olarak seçicilik, parazite özgü yollara, parazite özgü ön ilaç aktivasyonuna ve farklı ilaç alımına dayanmaktadır. Direnç, hedef mutasyonu (örneğin, artemisinin direncine yol açan Plasmodium falciparum kelch13 değişiklikleri), değişmiş ilaç taşınımı ve metabolik adaptasyon yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Klinik önem
Antiprotozoaller, sıtma ve leishmaniasis ile tripanosomiyazlar dahil olmak üzere ihmal edilen hastalıklara karşı küresel müdahalenin temelini oluşturmaktadır; bu nedenle mekanizmaları, etkinlik değerlendirmesi, kombinasyon stratejileri ve direnç sürveyansına bilgi sağlamaktadır. Bu madde, antiprotozoal etkiyi genel eğitim terimleriyle açıklamaktadır ve herhangi bir bireyde tanı, ilaç seçimi veya dozaj için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Sıtma, dünya genelindeki en büyük paraziter hastalık yüklerinden biri olmaya devam etmektedir ve kontrolü büyük ölçüde artemisinin bazlı kombinasyon tedavisine bağlıdır; Plasmodium falciparum'da kısmi artemisinin direncinin yayılması önemli bir endişe kaynağıdır. Leishmaniasis ve tripanosomiyazlar, tropikal bölgelerde önemli bir yük oluşturmaktadır; bu bölgelerde sınırlı ilaç seçenekleri ve artan direnç tedaviyi karmaşıklaştırmaktadır.
Tarihçe
Antiprotozoal kemoterapi, kınakına kabuğundan elde edilen kinin ile başlamış ve yirminci yüzyılın ortalarında klorokin gibi sentetik kinolinlerle ilerlemiştir. Geleneksel Çin tıbbından artemisininin yeniden keşfi, 2015 Nobel Ödülü'nün bir payıyla tanınarak, klorokin direnci yayıldıkça sıtma tedavisini yeniden şekillendirmiştir. Artemisinin direncinin kelch13 belirtecinin daha sonra tanımlanması, antiprotozoal direncin moleküler sürveyansına doğru bir dönüşü işaret etmiştir.
Tartışmalar
- Artemisinin kısmi direnci nasıl kontrol altına alınmalıdır?
- Yavaş temizlenen, kelch13-mutant Plasmodium falciparum'un ortaya çıkışı, kombinasyon tasarımı, yeni partner ilaçların kullanımı ve artemisinin bazlı tedaviyi etkili tutmak için gereken sürveyans yoğunluğu üzerine tartışmaları gündeme getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Tu Youyou
- Nicholas J. White
- Arjen M. Dondorp
- Michael P. Barrett
İlgili konular
Temel eserler
- white-2014
- ariey-2014
Sıkça sorulan sorular
- Protozoalara karşı seçici toksisite elde etmek neden bakterilere göre daha zordur?
- Protozoalar, hücresel mekanizmaları insan konakçısınınkine çok benzeyen ökaryotlardır; bu nedenle parazite özgü daha az hedef bulunmaktadır ve ilaçlar metabolizma, ön ilaç (prodrug) aktivasyonu veya ilaç alımındaki daha ince farklılıklara dayanmak zorundadır.
- Artemisininler sıtma parazitlerine karşı nasıl etki etmektedir?
- Peroksit köprüleri, kan evresindeki parazitte hemin demiri tarafından aktive edilerek, parazit proteinlerine ve zarlarına zarar veren reaktif ara ürünler üretmektedir; bu nedenle ilaçlar, hemoglobinin sindirildiği yerlerde en aktif şekilde etki göstermektedir.