İlaç-Reseptör Etkileşimleri
İlaç-reseptör etkileşimi, bir ilaç molekülünün belirli bir makromoleküler hedefe, çoğunlukla bir reseptör proteinine, geri dönüşümlü (veya bazen geri dönüşümsüz) bağlanmasıyla farmakolojik bir etkiyi başlatan bir süreçtir. Bu bağlanmanın gücü (afinite) ve işgal edilen hedeflerin oranı, farmakodinamiğin neredeyse tamamı için nicel başlangıç noktasını oluşturmaktadır.
Tanım
İlaç-reseptör etkileşimi, bir ilacın (ligand) belirli bir reseptöre veya diğer makromoleküler hedefe, aralarındaki afinite tarafından yönetilen bağlanmasıdır; bu bağlanma reseptör işgalini belirlemekte ve bir ilaç etkisi üretmedeki ilk olay olmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ilaçların hedeflerini nasıl tanıdığı ve bağlandığının moleküler temelini, başlıca ilaç hedef sınıflarını, bağlanmaya uygulanan kütle etkisi yasasını ve afinite, işgal (occupancy) ve bağlanma dengesi kavramlarını kapsamaktadır. Etkileşimi bir referans kavram olarak ele almakta ve reçeteleme rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- İlaçlar hangi moleküler hedeflere bağlanmaktadır ve tanıma nasıl gerçekleşmektedir?
- Afinite, belirli bir konsantrasyonda işgal edilen reseptörlerin oranını nasıl belirlemektedir?
- Bağlanma (işgal), ortaya çıkan etkiyle nasıl ilişkilidir?
- Afinite ve etkinlik (efficacy) arasındaki fark nedir?
Anahtar kavramlar
- Reseptör ve ligand
- Afinite ve denge ayrışma sabiti
- Reseptör işgali
- Kütle etkisi yasası
- Bağlanma kinetiği (birleşme ve ayrışma)
- İlaç hedef sınıfları: reseptörler, enzimler, iyon kanalları, taşıyıcılar
- Seçicilik ve özgüllük
- Yedek reseptörler (reseptör rezervi)
Temel kuramlar
- Bağlanmanın kütle etkisi (işgal) modeli
- Clark'ı takiben, bir ilacın reseptörüne bağlanması, kütle etkisi yasasına uyan geri dönüşümlü bir bimoleküler reaksiyon olarak ele alınmaktadır; böylece kesirli işgal, denge ayrışma sabiti ile karakterize edilen hiperbolik (Langmuir tipi) bir ilaç konsantrasyonu fonksiyonunu takip etmektedir.
Mekanizmalar
İlaçlar hedeflerine tamamlayıcı, genellikle kovalent olmayan etkileşimler (hidrojen bağları, iyonik ve hidrofobik temaslar, van der Waals kuvvetleri) ve bazen de uzun süreli etkiler üreten kovalent bağlar aracılığıyla bağlanmaktadır. Bağlanma, kütle etkisi yasası ile açıklanmaktadır: dengede, işgal edilen reseptörlerin oranı, ilaç konsantrasyonunun doyurulabilir, hiperbolik bir fonksiyonu olup, denge ayrışma sabiti ile özetlenmektedir. Dört temel hedef sınıfı reseptörler (yedi transmembran G-proteinine bağlı reseptörler dahil), enzimler, iyon kanalları ve taşıyıcılardır. İşgal, etki için gerekli ancak yeterli değildir: işgalin yanıta dönüşmesi, etkinlik (efficacy) ve uyaran-yanıt eşleşmesine bağlıdır; bu nedenle operasyonel modeller, bağlanmayı gözlemlenen etkiyle ilişkilendirmek için bir dönüştürücü (transducer) fonksiyonu eklemektedir.
Klinik önem
Afinite ve seçicilik, bir ilacın hangi hedeflerle etkileşime girdiğini belirlediği için, ilaç-reseptör etkileşimi kavramları, ilaçların etkilerinin ve hedef dışı etkilerinin nasıl karakterize edildiğinin temelini oluşturmaktadır. Bu madde eğitici nitelikte olup, bağlanma prensiplerini kavramsal düzeyde açıklamaktadır; bireysel dozlama veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Afinite sabitleri, ayrışma sabitleri ve ilgili bağlanma terimleri için standartlaştırılmış semboller ve tanımlar, IUPHAR Reseptör Adlandırma ve İlaç Sınıflandırma Komitesi tarafından sürdürülmekte olup, ilaç-reseptör etkileşimlerini raporlamak için kullanılan üzerinde anlaşmaya varılmış terminolojiyi sağlamaktadır.
Tarihçe
İlaçların belirli 'alıcı maddeler' üzerinde etki ettiği fikri, yirminci yüzyılın başında Langley ve Ehrlich tarafından öne sürülmüştür. Clark, 1920'lerde ve 1930'larda kütle etkisi yasasını ilaç bağlanmasına uygulayarak bu kavrama nicel bir form kazandırmış ve işgal çerçevesini oluşturmuştur. Daha sonra, Lefkowitz ve meslektaşları tarafından karakterize edilen yedi transmembran G-proteinine bağlı reseptörler de dahil olmak üzere reseptör proteinlerinin tanımlanması ve klonlanması, soyut reseptörü tanımlanmış bir moleküler hedefe dönüştürmüştür.
Tartışmalar
- İşgal, yanıtı tamamen belirlemekte midir?
- Basit işgal teorisi, etkinin reseptör işgalini takip ettiğini öngörmektedir; ancak yedek reseptörlerin varlığı ve dokuya bağlı maksimal yanıtlar, işgal ve etkinin özdeş olmadığını göstermiş, bu da bağlanmayı uyaran-yanıt eşleşmesinden ayıran etkinlik (efficacy) ve operasyonel (dönüştürücü) modelleri motive etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Alfred Joseph Clark
- Paul Ehrlich
- John Newport Langley
- Robert Lefkowitz
- James Black
İlgili konular
Temel eserler
- clark-1933
- black-leff-1983
- pierce-2002
Sıkça sorulan sorular
- İlaç-reseptör etkileşiminde afinite nedir?
- Afinite, bir ilacın reseptörüne bağlanma eğilimidir; denge ayrışma sabiti ile nicelendirilmektedir; daha düşük bir değer, daha sıkı bağlanmayı ve dolayısıyla daha yüksek afiniteyi göstermektedir.
- Bir ilaç neden maksimal bir etki üretmeden reseptörleri işgal edebilmektedir?
- Çünkü bir etki üretmek aynı zamanda etkinlik (efficacy) ve reseptör aktivasyonunun aşağı akış yanıtına verimli bir şekilde eşleşmesini gerektirmektedir; afinite bağlanmayı yönetirken, ortaya çıkan etkinin büyüklüğü ek farmakodinamik faktörlere bağlı olmaktadır.