Kısmi Agonistler, Etkinlik ve İntrinsik Aktivite
Kısmi agonist, bir reseptörü aktive eden ancak tam dolulukta bile sistemin maksimumundan daha küçük bir yanıt üreten bir liganddır. Kısmi agonistler, etkinlik sürekliliğinde tam agonistler ve antagonistler arasında yer almaktadır ve tarihsel olarak intrinsik aktiviteleriyle —maksimal etkilerinin tam bir agonistin maksimal etkisine oranıyla— tanımlanmışlardır. Ayırt edici bir özelliği ise, tam bir agonistin varlığında, kısmi bir agonistin genel yanıtı azaltabilmesi ve fonksiyonel bir antagonist gibi davranabilmesidir.
Tanım
Kısmi agonist, reseptör doluluğu tamamlandığında bile ulaşılabilir maksimal yanıtı sistemin maksimumunun altında olan bir liganddır; bu durum, pozitif ancak tam bir agonistin intrinsik etkinliğinden daha düşük bir intrinsik etkinliği yansıtmaktadır. İntrinsik aktivite, tarihsel olarak bunu, ligandın maksimal etkisinin referans tam agonistin maksimal etkisine oranı olarak ifade etmiştir.
Kapsam
Bu konu, kısmi agonistin tanımını, intrinsik aktivitenin klasik kavramını, etkinliğin modern parametresini ve kısmi agonistlerin ikili agonist-antagonist davranışını kapsamaktadır. Farmakodinamik içinde metodolojik bir referans niteliğindedir ve ilaç seçimi veya dozajını ele almamaktadır.
Temel sorular
- Kısmi bir agonisti tam bir agonistten ve bir antagonistten ayıran nedir?
- Klasik 'intrinsik aktivite' ve modern 'etkinlik' kavramları nasıl farklılık göstermektedir?
- Kısmi bir agonist, tam bir agonistin varlığında yanıtı neden azaltabilmektedir?
- Reseptör rezervi, bir ligandın tam veya kısmi görünmesini nasıl etkilemektedir?
Anahtar kavramlar
- İntrinsik aktivite
- İntrinsik etkinlik
- Submaksimal Emax / tavan etkisi
- Fonksiyonel antagonist olarak kısmi agonist
- Etkinlik sürekliliği
- Sistem bağımlılığı (rezerv)
Temel kuramlar
- Etkinlik ve intrinsik aktivite
- Ariens'in intrinsik aktivitesi (maksimal etkiyi ölçekleyen bir orantılılık terimi) ve Stephenson'ın etkinliği (ilaç-reseptör kompleksinin bir özelliği), kısmi agonizmi dereceli bir özellik olarak yeniden tanımlamıştır; modern kullanım, etkinliği ligandları tam agonisten ters agoniste kadar bir süreklilik üzerine yerleştiren parametre olarak ele almaktadır.
- Operasyonel (Black-Leff) model
- Kısmi bir agonisti ara bir transdüser oranına sahip olarak temsil eder, böylece konsantrasyon-yanıt eğrisi tam dolulukta bile doku maksimumunun altında doygunluğa ulaşmaktadır.
Mekanizmalar
Kısmi bir agonist reseptöre bağlanır ve onu aktive eder, ancak aktif durumu tam bir agoniste göre daha az etkili bir şekilde stabilize eder; bu nedenle aktif konformasyondaki reseptörlerin oranı ve dolayısıyla maksimal yanıt daha düşüktür. Yanıt, doyurucu konsantrasyonlarda bile sistemin maksimumunun altında bir tavana ulaştığı için, kısmi bir agonist tam bir agonistin yerini tamamen tutamamaktadır. Tam bir agonist de mevcut olduğunda ve reseptörler sınırlayıcı olduğunda, kısmi agonist doluluk için rekabet eder ve yüksek etkinlikli bağlanmayı daha düşük etkinlikli bağlanma ile değiştirerek net yanıtı düşürür — bu, onun fonksiyonel (görünür) antagonizminin temelini oluşturmaktadır. Belirli bir ligandın tam veya kısmi olarak ortaya çıkması, dokunun reseptör rezervine de bağlıdır: yüksek oranda güçlendirilmiş bir sistemde orta etkinlikli bir ligand neredeyse tam gibi görünebilirken, az rezerve sahip bir sistemde aynı ligand açıkça kısmi olarak görünmektedir.
Klinik önem
Kısmi agonizm, birçok önemli ilaç sınıfının davranışının temelini oluşturmakta ve etki tavanı ile mevcut endojen agonist seviyesine bağlı olarak bir yanıtı ya uyarma ya da azaltma yeteneği gibi karakteristik özellikleri açıklamaktadır. Bu madde, kısmi agonist etkisinin nasıl tanımlandığı ve nicelendirildiği hakkında bir referans materyalidir; bireysel tedavi veya dozaj kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada kullanılan kısmi agonist, etkinlik ve intrinsik aktivite terimleri, IUPHAR'ın kantitatif farmakolojideki terimler ve semboller hakkındaki önerilerini takip etmektedir.
Tarihçe
Agonistlerin üretebilecekleri maksimumda farklılık gösterdiği fikri, Ariens'in (1954) intrinsik aktivite kavramından ve Stephenson'ın (1956) etkinlik kavramından ortaya çıkmıştır; bu kavramlar, reseptör aktivasyonunun gücünü bağlanma afinitesinden ayırmıştır. Black ve Leff'in (1983) operasyonel modeli daha sonra kısmi agonizme, ara bir etkinlik parametresi olarak kantitatif bir form kazandırmış ve sonraki reseptör-durum modelleri bunu aktif konformasyonda stabilize olan reseptörlerin oranıyla ilişkilendirmiştir.
Öne çıkan isimler
- E. J. Ariens
- R. P. Stephenson
- James W. Black
- Paul Leff
- David Colquhoun
İlgili konular
Temel eserler
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Sıkça sorulan sorular
- Kısmi bir agonistin etkisi neden bir 'tavana' sahiptir?
- İntrinsik etkinliği tam bir agonistininkinden daha düşük olduğu için, reseptör sistemini maksimumuna kadar süremez; bu nedenle, her reseptör dolu olduğunda bile yanıt sistemin maksimumunun altında sabitlenmektedir.
- Aynı ilaç hem agonist hem de antagonist olarak nasıl etki edebilir?
- Tek başına bir kısmi agonist submaksimal bir yanıt üretmektedir. Tam bir agonist de mevcut olduğunda, kısmi agonist reseptörler için rekabet eder ve genel yanıtı düşürür; bu nedenle o ortamda fonksiyonel bir antagonist gibi davranmaktadır.