ฟลูออโรควิโนโลนและสารยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก
ฟลูออโรควิโนโลนเป็นยาปฏิชีวนะสังเคราะห์ในวงกว้างที่ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียโดยการรบกวนเอนไซม์ที่ควบคุมโครงสร้างดีเอ็นเอระหว่างการจำลองแบบ ยาเหล่านี้พัฒนามาจากยาควิโนโลนรุ่นเก่าอย่างกรดนาลิดิซิก โดยการเพิ่มอะตอมฟลูออรีนและหมู่แทนที่อื่นๆ เข้าไป ยาเหล่านี้มีเป้าหมายที่เอนไซม์โทโปไอโซเมอเรสชนิดที่ 2 ของแบคทีเรีย ได้แก่ ดีเอ็นเอไจเรสและโทโปไอโซเมอเรส IV จึงจัดอยู่ในกลุ่มสารยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกในวงกว้าง บทความนี้จะให้ข้อมูลเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ เคมี โปรไฟล์ความปลอดภัย และเภสัชวิทยาของยาเหล่านี้
Definition
ฟลูออโรควิโนโลนเป็นยาปฏิชีวนะ 4-ควิโนโลนที่มีฟลูออรีน ซึ่งยับยั้งเอนไซม์ดีเอ็นเอไจเรสและโทโปไอโซเมอเรส IV ของแบคทีเรีย ทำให้ขัดขวางการขดตัวของดีเอ็นเอและการแยกสายดีเอ็นเอ จึงยับยั้งการจำลองแบบ; ด้วยเหตุนี้จึงจัดเป็นสารยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียแบบขึ้นกับความเข้มข้น
Scope
บทความนี้สำรวจฟลูออโรควิโนโลนในฐานะยาทางเภสัชวิทยา: ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างทางเคมีหลักกับการออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย กลไกการออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์โทโปไอโซเมอเรสของแบคทีเรีย ผลข้างเคียงที่เป็นลักษณะเฉพาะ และเภสัชจลนศาสตร์และปฏิกิริยาระหว่างยา บทความนี้เป็นภาพรวมเชิงอ้างอิงและให้ความรู้เกี่ยวกับกลไกและพฤติกรรมของยาในกลุ่มนี้ ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยาทางคลินิก
Sub-topics
Core questions
- โครงสร้างหลักของควิโนโลนกำหนดความแรงและสเปกตรัมการออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียได้อย่างไร?
- เหตุใดฟลูออโรควิโนโลนจึงออกฤทธิ์ต่อดีเอ็นเอไจเรสและโทโปไอโซเมอเรส IV และอะไรคือความแตกต่างของเป้าหมายทั้งสองในสิ่งมีชีวิตต่างๆ?
- ผลข้างเคียงที่เป็นลักษณะเฉพาะของกลุ่มยา (เช่น เอ็นอักเสบ, การแพ้แสง, ผลต่อคลื่นไฟฟ้าหัวใจ QT, เส้นประสาทอักเสบ) กำหนดโปรไฟล์ความปลอดภัยของยาเหล่านี้ได้อย่างไร?
- การดูดซึม การกระจายตัว และการจับกับแคตไอออนมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์และปฏิกิริยาระหว่างยาอย่างไร?
Key concepts
- เอนไซม์โทโปไอโซเมอเรสชนิดที่ 2 ของแบคทีเรีย (ดีเอ็นเอไจเรส, โทโปไอโซเมอเรส IV)
- ฟาร์มาโคฟอร์ของควิโนโลนและฟลูออรีนที่ C-6
- การฆ่าเชื้อแบคทีเรียแบบขึ้นกับความเข้มข้น
- สารเชิงซ้อนสามส่วนยา-เอนไซม์-ดีเอ็นเอที่ถูกตัด
- การดื้อยาที่เกิดจากเป้าหมาย (การกลายพันธุ์ของ gyrA/parC)
- การจับกับแคตไอออนและปฏิกิริยากับโลหะสองประจุ
- เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เป็นผลจากกลุ่มยา
Mechanisms
ฟลูออโรควิโนโลนจะจับกับสารเชิงซ้อนเอนไซม์-ดีเอ็นเอชั่วคราวที่เกิดจากดีเอ็นเอไจเรสหรือโทโปไอโซเมอเรส IV ทำให้สารตัวกลางดีเอ็นเอที่ถูกตัดมีความเสถียรขึ้น ส่งผลให้เกิดการสะสมของดีเอ็นเอสายคู่ขาดและหยุดการจำลองแบบ สารเชิงซ้อนสามส่วนที่ถูกกักไว้ (ternary complex) นี้เป็นพื้นฐานของฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ไม่ใช่เพียงแค่การยับยั้งเอนไซม์อย่างง่าย (Drlica & Zhao, 1997) โดยทั่วไปแล้ว ไจเรสเป็นเป้าหมายหลักในแบคทีเรียแกรมลบ และโทโปไอโซเมอเรส IV เป็นเป้าหมายหลักในแบคทีเรียแกรมบวกหลายชนิด และความสัมพันธ์สัมพัทธ์นี้ช่วยอธิบายสเปกตรัมการออกฤทธิ์ การศึกษาโครงสร้าง-กิจกรรมแสดงให้เห็นว่าหมู่แทนที่รอบโครงสร้างควิโนโลนสองวงมีผลต่อความแรง สเปกตรัม และเภสัชจลนศาสตร์ โดยเฉพาะฟลูออรีนที่ตำแหน่ง C-6 และระบบวงแหวนที่ตำแหน่ง C-7 มีอิทธิพลอย่างมาก (Domagala & Hagen, 2014) การดื้อยาเกิดขึ้นส่วนใหญ่จากการกลายพันธุ์แบบจุดในเอนไซม์เป้าหมายและการลดการสะสมภายในเซลล์ (Hooper, 1999)
Clinical relevance
ฟลูออโรควิโนโลนเป็นหนึ่งในกลุ่มยาปฏิชีวนะที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด และการทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์และพิษวิทยาที่เป็นผลจากกลุ่มยานี้เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาเภสัชวิทยาและการประเมินหลักฐาน ภาพรวมนี้อธิบายว่ายาในกลุ่มนี้ทำงานอย่างไรและเหตุใดหน่วยงานกำกับดูแลจึงได้ระบุผลข้างเคียงบางอย่างไว้; นี่ไม่ใช่คำแนะนำในการสั่งจ่ายยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล (Owens & Ambrose, 2005)
Evidence & guidelines
ความเข้าใจเชิงกลไกอาศัยการทบทวนเอนไซม์วิทยาและจุลชีววิทยา (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999) ในขณะที่การระบุลักษณะความปลอดภัยได้มาจากเภสัชเฝ้าระวังและการทบทวนความปลอดภัยของกลุ่มยา (Owens & Ambrose, 2005) หน่วยงานกำกับดูแลได้ออกประกาศด้านความปลอดภัยของฟลูออโรควิโนโลนทั่วทั้งกลุ่มยาซ้ำแล้วซ้ำเล่า ควรปรึกษาข้อความแนวทางปฏิบัติปัจจุบันโดยตรงแทนที่จะสรุปไว้ที่นี่
History
ยาในกลุ่มนี้สืบทอดมาจากกรดนาลิดิซิก ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการสังเคราะห์คลอโรควินในทศวรรษ 1960 ที่มีฤทธิ์ต่อแบคทีเรียแกรมลบเพียงเล็กน้อย การเพิ่มฟลูออรีนที่ C-6 และพิเพอราซีนที่ C-7 ทำให้เกิดนอร์ฟลอกซาซินและต่อมาคือซิโปรฟลอกซาซิน ซึ่งช่วยขยายสเปกตรัมและความแรงได้อย่างมาก ฟลูออโรควิโนโลน 'ทางเดินหายใจ' ในภายหลังได้ขยายขอบเขตการครอบคลุมแบคทีเรียแกรมบวกและแบคทีเรียผิดปกติ การรับรู้ถึงพิษวิทยาที่เป็นลักษณะเฉพาะของกลุ่มยาที่เกิดขึ้นพร้อมกันได้ปรับเปลี่ยนตำแหน่งของยาเหล่านี้ในการบำบัดรักษา
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- อะไรที่ทำให้ควิโนโลนเป็น 'ฟลูออโรควิโนโลน'?
- การเพิ่มอะตอมฟลูออรีน (โดยทั่วไปที่ตำแหน่ง C-6) เข้าไปในโครงสร้างหลักของควิโนโลน ซึ่งในอดีตช่วยเพิ่มความแรงและขยายสเปกตรัมการออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียเมื่อเทียบกับควิโนโลนที่ไม่มีฟลูออรีนรุ่นก่อนหน้า เช่น กรดนาลิดิซิก
- เหตุใดฟลูออโรควิโนโลนจึงถูกเรียกว่าสารยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก?
- เนื่องจากยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์ของแบคทีเรีย (ดีเอ็นเอไจเรสและโทโปไอโซเมอเรส IV) ที่ควบคุมโครงสร้างดีเอ็นเอระหว่างการจำลองแบบ ซึ่งเป็นการยับยั้งการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ แทนที่จะเป็นการสังเคราะห์ผนังเซลล์หรือโปรตีน เป็นต้น