สารประกอบไนเตรตและไนไตรต์

ไนเตรตและไนไตรต์อินทรีย์เป็นยาขยายหลอดเลือดที่ทำหน้าที่เป็นสารให้ไนตริกออกไซด์จากภายนอก หลังจากผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์ในเนื้อเยื่อหลอดเลือด สารเหล่านี้จะปล่อยไนตริกออกไซด์ ซึ่งจะกระตุ้นเอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำ (soluble guanylyl cyclase) เพื่อเพิ่มระดับ cyclic GMP และทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดคลายตัว โดยส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ที่หลอดเลือดดำเมื่อได้รับในปริมาณปกติ ซึ่งช่วยลดภาวะพรีโหลดของหัวใจและบรรเทาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดจากอาการเจ็บหน้าอก (angina)

Definition

สารประกอบไนเตรตและไนไตรต์เป็นยาขยายหลอดเลือดที่ให้ไนตริกออกไซด์ ซึ่งหลังจากผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์ด้วยเอนไซม์หรือไม่ใช้เอนไซม์ จะปล่อยไนตริกออกไซด์ออกมาเพื่อกระตุ้นเอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำ เพิ่มระดับ cyclic GMP และทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดคลายตัว ส่งผลให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดดำและหลอดเลือดหัวใจ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงกระบวนการชีวออกฤทธิ์และกลไกไนตริกออกไซด์ / cyclic-GMP ของไนเตรตอินทรีย์ ผลกระทบต่อการไหลเวียนโลหิต ปัญหาการดื้อยาไนเตรต และตำแหน่งของยาเหล่านี้ในกลุ่มยาขยายหลอดเลือดหัวใจ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือแนวทางการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ไนเตรตอินทรีย์ผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์เพื่อปล่อยไนตริกออกไซด์ได้อย่างไร?
• เส้นทางไนตริกออกไซด์ / cyclic-GMP ทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดคลายตัวได้อย่างไร?
• เหตุใดการได้รับไนเตรตอย่างต่อเนื่องจึงทำให้เกิดการดื้อยา?
• พื้นฐานทางโลหิตพลศาสตร์ของการบรรเทาอาการเจ็บหน้าอกด้วยไนเตรตคืออะไร?

Key concepts

• การให้ไนตริกออกไซด์
• การชีวออกฤทธิ์ของไนเตรตอินทรีย์
• เอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำและ cyclic GMP
• การขยายตัวของหลอดเลือดดำและการลดภาวะพรีโหลด
• การขยายตัวของหลอดเลือดหัวใจ
• การดื้อยาไนเตรตและช่วงปลอดไนเตรต

Key theories

การขยายหลอดเลือดด้วยไนตริกออกไซด์ / cyclic-GMP

ไนตริกออกไซด์ ซึ่งเป็นโมเลกุลที่รับผิดชอบกิจกรรมของสารคลายตัวที่หลั่งจากเยื่อบุหลอดเลือด จะกระตุ้นเอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดเพื่อเพิ่มระดับ cyclic GMP ซึ่งจะลดระดับแคลเซียมภายในเซลล์และทำให้เกิดการคลายตัว; ไนเตรตอินทรีย์ใช้ประโยชน์จากเส้นทางนี้โดยทำหน้าที่เป็นสารให้ไนตริกออกไซด์จากภายนอก

Mechanisms

ไนเตรตอินทรีย์ เช่น ไนโตรกลีเซอรีน เป็นโปรดรัก (prodrugs) ที่ผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด โดยมีเอนไซม์ mitochondrial aldehyde dehydrogenase มีส่วนร่วมในขั้นตอนนี้สำหรับไนโตรกลีเซอรีน ซึ่งจะปล่อยไนตริกออกไซด์หรือสารที่เกี่ยวข้องออกมา ไนตริกออกไซด์ซึ่งถูกระบุว่าเป็นตัวนำกิจกรรมของสารคลายตัวที่หลั่งจากเยื่อบุหลอดเลือด (endothelium-derived relaxing factor) จะกระตุ้นเอนไซม์กัวนิลีลไซเคลสชนิดละลายน้ำเพื่อเพิ่มระดับ cyclic GMP; cyclic GMP จะกระตุ้นโปรตีนไคเนส G ลดระดับแคลเซียมในไซโตซอล และทำให้กล้ามเนื้อเรียบคลายตัว การขยายตัวของหลอดเลือดดำที่โดดเด่นเมื่อได้รับในปริมาณปกติจะช่วยลดภาวะพรีโหลดและความเครียดของผนังหัวใจห้องล่าง ซึ่งลดความต้องการออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจ ในขณะที่การขยายตัวของหลอดเลือดหัวใจสามารถปรับปรุงการไหลเวียนได้ การได้รับยาอย่างต่อเนื่องจะทำให้การตอบสนองลดลง (การดื้อยา) ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากกระบวนการชีวออกฤทธิ์ที่บกพร่องและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไกเอนไซม์เดียวกัน นี่คือเหตุผลที่ต้องมีการเว้นช่วงปลอดไนเตรต

Clinical relevance

ไนเตรตเป็นยาที่ใช้กันมานานเพื่อบรรเทาอาการเจ็บหน้าอก และมีบทบาทในการจัดการภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและภาวะปอดบวมน้ำในฐานะยาขยายหลอดเลือดที่ลดภาวะพรีโหลด ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและผลกระทบต่อการไหลเวียนโลหิตเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษา ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งจ่ายยา กำหนดเวลา หรือการใช้ยาร่วมกันในผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

ไนเตรตอินทรีย์ยังคงถูกใช้อย่างแพร่หลายเพื่อบรรเทาอาการมากกว่าเพื่อลดอัตราการเสียชีวิต และแนวทางปฏิบัติร่วมสมัยจัดให้ยาเหล่านี้อยู่ในกลุ่มยาต้านอาการเจ็บหน้าอกและยาขยายหลอดเลือด ข้อจำกัดหลักในทางปฏิบัติในระดับประชากรคือการเกิดการดื้อยาเมื่อใช้ต่อเนื่อง ซึ่งจัดการได้โดยการกำหนดตารางการให้ยาที่อนุญาตให้มีช่วงปลอดไนเตรต

History

อะมิลไนไตรต์และไนโตรกลีเซอรีนเริ่มนำมาใช้ทางคลินิกสำหรับอาการเจ็บหน้าอกในศตวรรษที่ 19 ก่อนที่จะเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์นาน การค้นพบพื้นฐานระดับโมเลกุลเกิดขึ้นในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ด้วยการระบุว่าสารคลายตัวที่หลั่งจากเยื่อบุหลอดเลือดคือไนตริกออกไซด์ และการอธิบายเส้นทางการส่งสัญญาณไนตริกออกไซด์ / cyclic-GMP ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลในปี 1998 ซึ่งทำให้ไนเตรตอินทรีย์ถูกจัดประเภทใหม่ว่าเป็นสารให้ไนตริกออกไซด์จากภายนอก และชี้แจงพื้นฐานของการดื้อยาไนเตรต

Debates

กลไกของการดื้อยาไนเตรตคืออะไร และจะบรรเทาได้อย่างไรดีที่สุด?

การได้รับไนเตรตอย่างต่อเนื่องจะลดการตอบสนองของการขยายหลอดเลือดผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์ที่บกพร่องและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน; การมีส่วนร่วมของกระบวนการเหล่านี้ และกลยุทธ์ที่ดีที่สุดในการรักษาประสิทธิภาพ ยังคงเป็นประเด็นที่อยู่ระหว่างการศึกษา

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

เหตุใดไนเตรตอินทรีย์จึงถูกเรียกว่าสารให้ไนตริกออกไซด์?

หลังจากผ่านกระบวนการชีวออกฤทธิ์ในเนื้อเยื่อหลอดเลือด สารเหล่านี้จะปล่อยไนตริกออกไซด์ (หรือสารที่เกี่ยวข้อง) ซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณเดียวกันกับที่เยื่อบุหลอดเลือดผลิตขึ้นเพื่อทำให้หลอดเลือดคลายตัว; ยาเหล่านี้จะให้โมเลกุลนี้จากภายนอก

เหตุใดการใช้ไนเตรตอย่างต่อเนื่องจึงสูญเสียประสิทธิภาพ?

การได้รับยาอย่างต่อเนื่องจะทำให้เกิดการดื้อยา ซึ่งเกิดจากกระบวนการชีวออกฤทธิ์ที่บกพร่องและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น นี่คือเหตุผลที่การกำหนดตารางการให้ยามักจะรวมช่วงปลอดไนเตรตเพื่อฟื้นฟูการตอบสนอง