สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส

สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสเป็นยาที่ยับยั้งเอนไซม์ที่ย่อยสลายนิวคลีโอไทด์แบบวงแหวน ซึ่งจะเพิ่มระดับไซคลิกเอเอ็มพีหรือไซคลิกจีเอ็มพีภายในเซลล์ ในบริบทของระบบหัวใจและหลอดเลือด สารที่มีฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจคือสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส-3 เช่น มิลริโนน ซึ่งเพิ่มการบีบตัวของหัวใจและขยายหลอดเลือด — จึงได้รับการขนานนามว่าเป็น "อินโนไดเลเตอร์" — โดยไม่ส่งผลโดยตรงต่อตัวรับอะดรีเนอร์จิก

Definition

สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสคือสารที่ยับยั้งไอโซฟอร์มหนึ่งหรือหลายไอโซฟอร์มของเอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรส ซึ่งไฮโดรไลซ์ไซคลิกเอเอ็มพีและไซคลิกจีเอ็มพี สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจในกลุ่มนี้เป็นสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส-3 แบบจำเพาะ ซึ่งเพิ่มระดับไซคลิกเอเอ็มพีในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลเอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรสในฐานะเป้าหมายของยา โดยเน้นที่สารยับยั้ง PDE3 ที่ใช้เป็นสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจในเภสัชวิทยาหัวใจและหลอดเลือด โดยจะอธิบายกลไกการออกฤทธิ์เปรียบเทียบกับคาเตโคลามีน และกล่าวถึงซูเปอร์แฟมิลีของฟอสโฟไดเอสเทอเรสที่กว้างขึ้น นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส-3 ทำให้เกิดฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจและการขยายหลอดเลือดพร้อมกันได้อย่างไร?
• เหตุใดกลไกนี้จึงถูกอธิบายว่าไม่ขึ้นกับตัวรับอะดรีเนอร์จิก และให้ประโยชน์อะไรในหัวใจที่ล้มเหลวซึ่งลดความไวลง?
• เหตุใดสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสที่เพิ่มการบีบตัวของหัวใจจึงปรับปรุงเฮโมไดนามิก แต่ไม่สามารถปรับปรุง และในการทดลองบางครั้งกลับทำให้การรอดชีวิตแย่ลง?

Key concepts

• ซูเปอร์แฟมิลีของเอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรสและการเลือกจำเพาะของไอโซฟอร์ม
• ไซคลิกเอเอ็มพีและไซคลิกจีเอ็มพีในฐานะสารส่งสัญญาณตัวที่สอง
• การยับยั้ง PDE3 และการเพิ่มขึ้นของไซคลิกเอเอ็มพีในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ
• ผลของอินโนไดเลเตอร์ (ฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจและการขยายหลอดเลือดร่วมกัน)
• ฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ไม่ขึ้นกับตัวรับอะดรีเนอร์จิก
• ความเสี่ยงภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะจากการเพิ่มขึ้นของไซคลิกเอเอ็มพี

Mechanisms

ฟอสโฟไดเอสเทอเรสจะไฮโดรไลซ์นิวคลีโอไทด์แบบวงแหวน ได้แก่ ไซคลิกเอเอ็มพีและไซคลิกจีเอ็มพี ซึ่งเป็นการยุติการส่งสัญญาณ การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส-3 ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มที่เด่นในเนื้อเยื่อหัวใจและหลอดเลือด จะป้องกันการสลายตัวของไซคลิกเอเอ็มพี ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ การเพิ่มขึ้นของไซคลิกเอเอ็มพีที่เกิดขึ้นจะเพิ่มกิจกรรมของโปรตีนไคเนสเอ การเข้าของแคลเซียม และแรงบีบตัว ซึ่งสะท้อนผลปลายน้ำของการกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิก แต่ข้ามตัวรับโดยตรง — ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมยาเหล่านี้จึงสามารถออกฤทธิ์ได้แม้ว่าตัวรับเบต้าจะลดความไวลง ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด การเพิ่มขึ้นของไซคลิกเอเอ็มพีในลักษณะเดียวกันส่งเสริมการผ่อนคลายและการขยายหลอดเลือด ทำให้เกิดคุณสมบัติ "อินโนไดเลเตอร์" ร่วมกัน เนื่องจากฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจขึ้นอยู่กับการเพิ่มขึ้นของไซคลิกเอเอ็มพีและแคลเซียมภายในเซลล์ จึงมีความเสี่ยงร่วมกับคาเตโคลามีนในการเพิ่มความต้องการออกซิเจนและภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ

Clinical relevance

สารยับยั้ง PDE3 แสดงให้เห็นว่ากลไกหลังตัวรับสามารถสร้างฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของหัวใจแบบอะดรีเนอร์จิกได้อย่างไร และประวัติการทดลองของยาเหล่านี้เป็นตัวอย่างมาตรฐานในการประเมินหลักฐานของช่องว่างระหว่างผลลัพธ์ทางเฮโมไดนามิกและผลลัพธ์การรอดชีวิต ยาในกลุ่มนี้ถูกกล่าวถึงในที่นี้เพื่ออธิบายกลไกและโครงสร้างของหลักฐาน ไม่ใช่เพื่อแนะนำการดูแลผู้ป่วยแต่ละราย และไม่มีการระบุขนาดยา

Evidence & guidelines

การทดลอง PROMISE (Packer และคณะ, 1991) พบว่ามิลริโนนชนิดรับประทานเพิ่มอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังรุนแรง และการทดลอง OPTIME-CHF (Cuffe และคณะ, 2002) ไม่พบประโยชน์จากมิลริโนนทางหลอดเลือดดำระยะสั้นในการกำเริบเฉียบพลันของภาวะหัวใจล้มเหลว แนวทางการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวในปัจจุบัน รวมถึงแนวทาง ESC ปี 2021 จึงกำหนดบทบาทของสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจอย่างจำกัด แหล่งข้อมูลเหล่านี้ถูกอ้างอิงเพื่อเป็นแนวทางเท่านั้น

History

เอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรสได้รับการจำแนกเป็นกิจกรรมที่ย่อยสลายนิวคลีโอไทด์แบบวงแหวนในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มไบไพริดีน (แอมริโนนและมิลริโนน) ได้รับการพัฒนาในช่วงปลายทศวรรษ 1970 และ 1980 ในฐานะสารที่สามารถเพิ่มไซคลิกเอเอ็มพีในหัวใจได้โดยไม่ต้องกระตุ้นตัวรับเบต้า ความกระตือรือร้นเริ่มต้นต่อผลทางเฮโมไดนามิกของยาเหล่านี้ลดลงเมื่อการทดลองควบคุมไม่พบประโยชน์ด้านการรอดชีวิต และสำหรับการรักษาด้วยยาชนิดรับประทานเรื้อรัง พบว่าเพิ่มอัตราการเสียชีวิต ซึ่งทำให้บทบาทของยาเหล่านี้ถูกกำหนดใหม่และตอกย้ำบทเรียนที่กว้างขึ้นเกี่ยวกับสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจในภาวะหัวใจล้มเหลว

Debates

สารยับยั้ง PDE3 ควรมีบทบาทอย่างไรในภาวะหัวใจล้มเหลว?

ประโยชน์ทางเฮโมไดนามิกของยาเหล่านี้ถูกหักล้างด้วยผลลัพธ์การรอดชีวิตที่เป็นกลางถึงเป็นอันตรายในการทดลองหลัก ดังนั้นการใช้ยาเหล่านี้จึงมักจำกัดอยู่ในบริบทระยะสั้นหรือเป็นสะพานเชื่อม ความสมดุลระหว่างประโยชน์และอันตรายยังคงเป็นที่ถกเถียง และนำเสนอในที่นี้เพื่อเป็นคำถามในการประเมินหลักฐานเท่านั้น

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

เหตุใดสารยับยั้ง PDE3 จึงถูกเรียกว่าอินโนไดเลเตอร์?

การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส-3 จะเพิ่มไซคลิกเอเอ็มพีทั้งในกล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด ในหัวใจจะเพิ่มแรงบีบตัว (inotropy) และในหลอดเลือดจะทำให้เกิดการผ่อนคลาย (dilation) ดังนั้นยาชนิดเดียวจึงให้ผลทั้งสองอย่างพร้อมกัน

สารยับยั้ง PDE3 แตกต่างจากคาเตโคลามีนอย่างไร?

ทั้งสองชนิดเพิ่มไซคลิกเอเอ็มพีในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ แต่คาเตโคลามีนทำโดยการกระตุ้นตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิก ในขณะที่สารยับยั้ง PDE3 จะยับยั้งการสลายตัวของไซคลิกเอเอ็มพีที่อยู่ปลายน้ำจากตัวรับ ซึ่งทำให้สารยับยั้ง PDE3 สามารถออกฤทธิ์ได้แม้ว่าตัวรับเบต้าจะลดความไวลง เช่นในภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง