เภสัชวิทยาของตัวรับโอปิออยด์ชนิดมิว เดลต้า และแคปปา

ตัวรับโอปิออยด์ชนิดมิว เดลต้า และแคปปา เป็นกลุ่มของตัวรับที่จับกับโปรตีนจี (G-protein-coupled receptors) ซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการออกฤทธิ์ของยาโอปิออยด์และเปปไทด์โอปิออยด์ภายในร่างกาย แต่ละชนิดย่อยมีลักษณะทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างกัน: ตัวรับมิวเป็นตัวกลางหลักของการระงับปวดจากโอปิออยด์ การให้รางวัล และการกดการหายใจ ในขณะที่ตัวรับเดลต้าและแคปปามีส่วนช่วยในการระงับปวด อารมณ์ และผลกระทบที่ทำให้เกิดความรู้สึกไม่สบายที่แตกต่างกันออกไป

Definition

ตัวรับโอปิออยด์เป็นตัวรับที่จับกับโปรตีนจีแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (seven-transmembrane G-protein-coupled receptors) ซึ่งโดยทั่วไปคือชนิดย่อยมิว (MOR) เดลต้า (DOR) และแคปปา (KOR) เมื่อถูกกระตุ้นโดยสารกระตุ้นโอปิออยด์ (opioid agonists) หรือเปปไทด์โอปิออยด์ภายในร่างกาย ตัวรับเหล่านี้จะยับยั้งการทำงานของเซลล์ประสาทและปรับการรับรู้ความเจ็บปวด การให้รางวัล และการทำงานอื่นๆ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตัวรับโอปิออยด์ชนิดย่อยหลักสามชนิด โครงสร้างโมเลกุลและการส่งสัญญาณ ผลกระทบที่เกิดจากแต่ละชนิด และแนวคิดในระดับตัวรับ เช่น biased agonism ซึ่งมีเป้าหมายเพื่อแยกการระงับปวดออกจากผลกระทบที่เป็นอันตราย โดยถือว่าตัวรับโอปิออยด์เป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาและไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างทางเภสัชวิทยาของตัวรับชนิดย่อยมิว เดลต้า และแคปปา?
• การกระตุ้นตัวรับโอปิออยด์ยับยั้งการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทได้อย่างไร?
• ผลกระทบใดบ้างของโอปิออยด์ที่ขึ้นอยู่กับตัวรับมิวโดยเฉพาะ?
• การส่งสัญญาณสามารถเอนเอียงเพื่อส่งเสริมการระงับปวดมากกว่าผลกระทบที่เป็นอันตรายได้หรือไม่?

Key concepts

• ตัวรับโอปิออยด์มิว (MOR)
• ตัวรับโอปิออยด์เดลต้า (DOR)
• ตัวรับโอปิออยด์แคปปา (KOR)
• การส่งสัญญาณของตัวรับที่จับกับโปรตีนจี (G-protein-coupled receptor signaling)
• เปปไทด์โอปิออยด์ภายในร่างกาย
• โครงสร้างผลึกของตัวรับ
• Biased agonism (โปรตีนจี เทียบกับ เบต้า-อาร์เรสติน)
• ฟีโนไทป์จากการตัดยีนตัวรับ

Mechanisms

ตัวรับโอปิออยด์เป็นตัวรับที่จับกับโปรตีนจี ซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นจะจับกับโปรตีน Gi/Go ที่ยับยั้งการทำงาน: โดยจะลดการทำงานของ adenylyl cyclase ปิดช่องแคลเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (voltage-gated calcium channels) และเปิดช่องโพแทสเซียม ทำให้เซลล์ประสาทมีศักย์ไฟฟ้าเยื่อหุ้มเซลล์เป็นลบมากขึ้น (hyperpolarizing neurons) และยับยั้งการหลั่งสารสื่อประสาท โครงสร้างผลึกของตัวรับมิวได้เผยให้เห็นสถาปัตยกรรมของช่องจับลิแกนด์ (ligand-binding pocket) (Manglik et al., 2012) การลบยีนของตัวรับมิวออกไปจะทำให้การระงับปวด การให้รางวัล และอาการถอนยาที่เกิดจากมอร์ฟีนหายไป ซึ่งแสดงให้เห็นว่าชนิดย่อยมิวเป็นตัวกลางของผลกระทบหลักเหล่านี้ (Matthes et al., 1996) นอกเหนือจากการกระตุ้นแบบง่ายๆ สารกระตุ้นอาจทำให้การส่งสัญญาณเอนเอียงไปทางวิถีโปรตีนจีมากกว่าวิถีเบต้า-อาร์เรสติน ซึ่งเป็นแนวคิดที่ถูกสำรวจเพื่อเป็นแนวทางในการพัฒนายาแก้ปวดที่ปลอดภัยยิ่งขึ้น แม้ว่าความสัมพันธ์กับช่วงการรักษา (therapeutic window) ยังคงอยู่ระหว่างการศึกษา (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013)

Clinical relevance

ความจำเพาะของชนิดย่อยของตัวรับอธิบายได้ว่าทำไมโอปิออยด์และยาที่กำลังพัฒนาที่แตกต่างกันจึงสร้างความสมดุลที่แตกต่างกันของการระงับปวด ความรู้สึกสบาย ความรู้สึกไม่สบาย และผลกระทบต่อระบบทางเดินหายใจ ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกเพื่อทำความเข้าใจการออกฤทธิ์ของยาโอปิออยด์ โดยอธิบายเภสัชวิทยาของตัวรับและไม่ได้ให้คำแนะนำในการเลือกยาหรือการให้ยา

History

ตัวรับโอปิออยด์ถูกระบุทางเภสัชวิทยาในช่วงต้นทศวรรษ 1970 และการมีอยู่ของชนิดย่อยหลายชนิด (มิว เดลต้า แคปปา) ถูกอนุมานจากลักษณะยาที่แตกต่างกัน ก่อนที่ตัวรับเหล่านี้จะถูกโคลนในช่วงต้นทศวรรษ 1990 การศึกษาการตัดยีน (gene-knockout studies) ในทศวรรษ 1990 เช่น การตัดยีนตัวรับมิว (Matthes et al., 1996) ได้กำหนดผลกระทบเฉพาะเจาะจงให้กับชนิดย่อยเฉพาะ และชีววิทยาเชิงโครงสร้างในภายหลังได้ไขโครงสร้างของตัวรับในระดับอะตอม (Manglik et al., 2012)

Debates

Biased agonism สามารถนำไปสู่โอปิออยด์ที่ปลอดภัยยิ่งขึ้นได้หรือไม่?

ข้อเสนอที่ว่าสารกระตุ้นที่ส่งเสริมการส่งสัญญาณของโปรตีนจีมากกว่าเบต้า-อาร์เรสตินที่ตัวรับมิวจะแยกการระงับปวดออกจากการกดการหายใจนั้นมีอิทธิพล แต่ก็มีการโต้แย้ง โดยงานวิจัยในภายหลังได้ตั้งคำถามว่าความเอนเอียงสามารถทำนายช่วงการรักษาที่กว้างขึ้นได้อย่างน่าเชื่อถือเพียงใด

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

ตัวรับโอปิออยด์ชนิดใดที่รับผิดชอบต่อผลกระทบส่วนใหญ่ของโอปิออยด์?

ตัวรับมิวเป็นตัวกลางในการระงับปวด การให้รางวัล และการกดการหายใจส่วนกลางของโอปิออยด์ทั่วไป เช่น มอร์ฟีน ดังที่แสดงให้เห็นจากการสูญเสียผลกระทบเหล่านี้ในหนูที่ถูกตัดยีนตัวรับมิว

Biased agonism ที่ตัวรับโอปิออยด์คืออะไร?

เป็นแนวคิดที่ว่ายาชนิดหนึ่งสามารถกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณปลายน้ำหนึ่ง (เช่น โปรตีนจีมากกว่าเบต้า-อาร์เรสติน) ที่ตัวรับเดียวกันได้ ซึ่งได้รับการสำรวจว่าเป็นวิธีที่เป็นไปได้ในการคงการระงับปวดไว้ในขณะที่ลดผลข้างเคียง แม้ว่าประโยชน์ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่