ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิด

ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดเป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมซึ่งส่งผลกระทบต่อเอนไซม์ ตัวขนส่ง หรือโคแฟกเตอร์ที่จำเพาะในวิถีเมแทบอลิซึม ทำให้สารตั้งต้นสะสม ผลิตภัณฑ์ขาดแคลน หรือวิถีทางเลือกถูกกระตุ้น แม้แต่ละโรคจะพบได้ยาก แต่เมื่อรวมกันแล้วมีความสำคัญอย่างยิ่ง โดยครอบคลุมวิถีเมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรต กรดอะมิโน กรดไขมัน พลังงานไมโทคอนเดรีย และวิถีอื่นๆ อีกมากมาย และเป็นสะพานเชื่อมระหว่างชีวเคมีคลาสสิกกับพันธุศาสตร์คลินิก

Definition

ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ มักเป็นแบบยีนเดี่ยว ซึ่งความบกพร่องของเอนไซม์หรือโปรตีนขนส่งขัดขวางวิถีเมแทบอลิซึม ทำให้เกิดโรคจากการสะสมของสารตั้งต้นที่เป็นพิษ การขาดแคลนผลิตภัณฑ์ที่จำเป็น หรือการผลิตพลังงานที่บกพร่อง

Scope

ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับโรคเมแทบอลิซึมทางพันธุกรรมในฐานะกลุ่มโรค: แนวคิดที่เป็นหนึ่งเดียวของวิถีที่ถูกปิดกั้น ประเภทกลไกที่กว้าง (ชนิดพิษ ชนิดขาดพลังงาน และชนิดสะสม/โมเลกุลเชิงซ้อน) และบทบาทของการคัดกรองทารกแรกเกิดในประชากร กลุ่มโรคโดยละเอียด เช่น โรคสะสมไกลโคเจน โรคไมโทคอนเดรียลไซโตพาที โรคกรดอะมิโนและกรดอินทรีย์ โรคออกซิเดชันกรดไขมัน และโรควงจรยูเรีย จะกล่าวถึงในหัวข้อลูกย่อย นี่คือภาพรวมอ้างอิง ไม่ใช่แหล่งข้อมูลการจัดการทางคลินิก

Sub-topics

• ภาวะกรดอะมิโนผิดปกติและภาวะกรดอินทรีย์ในเลือดสูง
• ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมัน
• โรคจากการสะสมไกลโคเจน
• โรคไมโทคอนเดรียและภาวะไซโตพาที
• ความผิดปกติของวงจรยูเรีย

Key concepts

• การขาดเอนไซม์หรือตัวขนส่งในวิถีที่กำหนด
• การสะสมของสารตั้งต้นเทียบกับการขาดผลิตภัณฑ์
• โรคชนิดพิษ
• โรคขาดพลังงาน (ไมโทคอนเดรีย)
• โรคสะสมและโมเลกุลเชิงซ้อน
• รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive และอื่นๆ
• การคัดกรองทารกแรกเกิดด้วย tandem mass spectrometry
• ภาวะเมแทบอลิซึมเสียสมดุลเฉียบพลัน

Mechanisms

การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคจะลดกิจกรรมของเอนไซม์ โคแฟกเตอร์ หรือตัวขนส่งที่จำเพาะ ทำให้การไหลเวียนผ่านวิถีนั้นหยุดชะงัก ผลกระทบทางคลินิกขึ้นอยู่กับตำแหน่งของการปิดกั้น: สารตั้งต้นต้นน้ำหรือผลพลอยได้อาจสะสมถึงระดับที่เป็นพิษ (รูปแบบพิษที่พบในโรคกรดอะมิโน โรคกรดอินทรีย์ และโรควงจรยูเรียหลายชนิด) ผลิตภัณฑ์ปลายน้ำอาจขาดแคลน หรือเซลล์อาจไม่สามารถสร้างหรือใช้พลังงานได้ (รูปแบบที่พบในโรคไมโทคอนเดรียและโรคออกซิเดชันกรดไขมัน) แผนการจัดกลุ่มที่เป็นประโยชน์แบ่งภาวะเหล่านี้ออกเป็นโรคพิษจากโมเลกุลขนาดเล็ก โรคเมแทบอลิซึมพลังงาน และโรคของโมเลกุลเชิงซ้อน เนื่องจากวิถีหลายอย่างมาบรรจบกันที่สารตัวกลางร่วมกัน เครื่องหมายทางชีวเคมี เช่น กรดอะมิโนในพลาสมา กรดอินทรีย์ในปัสสาวะ และโปรไฟล์อะซิลคาร์นิทีน ช่วยให้สามารถคัดกรองและคัดแยกประเภททั้งหมดได้

Clinical relevance

ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดแสดงให้เห็นว่าความบกพร่องของยีนเดี่ยวสามารถรบกวนชีวเคมีในระดับสิ่งมีชีวิตทั้งหมดได้อย่างไร และการให้เหตุผลทางชีวเคมีเป็นพื้นฐานของการวินิจฉัย การตระหนักถึงประเภทกว้างๆ อธิบายได้ว่าทำไมการคัดกรองทารกแรกเกิดในประชากรจึงมุ่งเป้าไปที่ภาวะเหล่านี้หลายอย่างก่อนที่อาการจะปรากฏ บทความนี้อธิบายภูมิทัศน์เชิงแนวคิดและวิธีการจัดระเบียบหลักฐานและการคัดกรอง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

แต่ละโรคพบได้ยาก แต่เมื่อรวมกันแล้ว ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดส่งผลกระทบต่อทารกแรกเกิดจำนวนมากอย่างมีนัยสำคัญ โครงการคัดกรองที่ขยายตัวโดยใช้ tandem mass spectrometry สามารถตรวจพบภาวะหลายสิบชนิดจากจุดเลือดแห้งเพียงจุดเดียว และการศึกษาประชากร เช่น กลุ่มทารกแรกเกิดของ Wilcken และคณะ ได้ระบุปริมาณว่าการคัดกรองเปลี่ยนแปลงการตรวจพบและผลลัพธ์อย่างไร

History

Archibald Garrod ได้นำเสนอวลีความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดใน Croonian Lectures ของเขาในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 โดยเสนอว่าภาวะต่างๆ เช่น alkaptonuria สะท้อนถึงการปิดกั้นทางพันธุกรรมในวิถีทางเคมี ซึ่งเป็นแนวคิดที่คาดการณ์ถึงแนวคิดหนึ่งยีนหนึ่งเอนไซม์ ตลอดศตวรรษที่ 20 ความก้าวหน้าในด้านเอนไซม์วิทยา โครมาโตกราฟี และแมสสเปกโทรเมตรี ได้ขยายรายการของโรคที่ได้รับการยอมรับ และการนำการคัดกรองทารกแรกเกิดมาใช้ ซึ่งต่อมาได้ขยายขอบเขตโดย tandem mass spectrometry ได้ย้ายภาวะเหล่านี้หลายอย่างจากการวินิจฉัยทางคลินิกที่ล่าช้าไปสู่การตรวจพบก่อนมีอาการ

Key figures

• Archibald Garrod
• Jean-Marie Saudubray
• Bridget Wilcken
• Nenad Blau

Seminal works

• garrod-1908
• wilcken-2003
• saudubray-2016

Frequently asked questions

ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดหมายถึงอะไร?

เป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมซึ่งส่งผลกระทบต่อเอนไซม์ โคแฟกเตอร์ หรือตัวขนส่งในวิถีเมแทบอลิซึม ทำให้สารสะสม ผลิตภัณฑ์ที่จำเป็นขาดแคลน หรือเซลล์ไม่สามารถผลิตพลังงานได้ตามปกติ

ทำไมโรคเหล่านี้จำนวนมากจึงถูกรวมอยู่ในการคัดกรองทารกแรกเกิด?

ความผิดปกติเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดหลายชนิดก่อให้เกิดอันตรายที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ก่อนที่อาการจะชัดเจน แต่ทิ้งร่องรอยทางชีวเคมีที่ตรวจจับได้ Tandem mass spectrometry สามารถวัดเครื่องหมายเหล่านี้ได้หลายชนิดจากจุดเลือดแห้งเพียงจุดเดียว ทำให้สามารถระบุโรคหลายชนิดได้ไม่นานหลังคลอด