ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมัน

ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมันเป็นความบกพร่องทางพันธุกรรมในการสลายกรดไขมันในไมโทคอนเดรีย ซึ่งเป็นกระบวนการที่ให้พลังงานในระหว่างการอดอาหารและการออกกำลังกายเป็นเวลานานเมื่อกลูโคสมีน้อย เมื่อกระบวนการนี้ล้มเหลว ร่างกายจะไม่สามารถระดมไขมันมาเป็นเชื้อเพลิงได้ ทำให้เกิดภาวะขาดพลังงานและการสะสมที่เป็นพิษของสารตัวกลางกรดไขมันที่ถูกออกซิไดซ์บางส่วน ซึ่งมักจะปรากฏขึ้นเมื่ออดอาหารหรือเจ็บป่วย ภาวะขาดเอนไซม์ medium-chain acyl-CoA dehydrogenase เป็นต้นแบบและเป็นหนึ่งในความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดที่ตรวจพบโดยการคัดกรองทารกแรกเกิด

Definition

ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมันคือความบกพร่องทางพันธุกรรมในการนำเข้าหรือเบต้า-ออกซิเดชันของกรดไขมันในไมโทคอนเดรีย ทำให้การผลิตพลังงานจากไขมันบกพร่องและทำให้เกิดการสะสมของ acyl-CoA และ acylcarnitine ซึ่งเป็นสารตัวกลาง โดยทั่วไปแล้วโรคจะถูกกระตุ้นโดยการอดอาหารหรือความเครียดจากการสลายตัว (catabolic stress)

Scope

บทความนี้ครอบคลุมบทบาทของการเบต้า-ออกซิเดชันในไมโทคอนเดรียในการให้พลังงาน, การขนส่งคาร์นิทีนที่นำเข้ากรดไขมัน, ความบกพร่องของเอนไซม์ที่จำเพาะต่อความยาวสายโซ่, และรูปแบบของโรคที่เกิดจากการขาดพลังงานซึ่งถูกกระตุ้นโดยการอดอาหาร เป็นภาพรวมอ้างอิงที่ใช้ความบกพร่องที่เฉพาะเจาะจงเป็นเพียงตัวอย่างประกอบ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการโรค

Key concepts

• เบต้า-ออกซิเดชันในไมโทคอนเดรีย
• Carnitine shuttle และ carnitine cycle
• Acyl-CoA dehydrogenases ที่จำเพาะต่อความยาวสายโซ่
• ภาวะขาดเอนไซม์ Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)
• ความบกพร่องของสายโซ่ยาว (VLCAD, LCHAD, trifunctional protein)
• ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำร่วมกับคีโตนต่ำ (Hypoketotic hypoglycaemia)
• การทำโปรไฟล์ Acylcarnitine ในการคัดกรองทารกแรกเกิด
• การอดอาหารและการเจ็บป่วยในฐานะตัวกระตุ้นเมตาบอลิซึม

Mechanisms

ในระหว่างการอดอาหาร กรดไขมันจะถูกปล่อยออกจากเนื้อเยื่อไขมันและถูกขนส่งเข้าสู่ไมโทคอนเดรียโดย carnitine shuttle จากนั้นจะถูกสลายโดยวงจรเบต้า-ออกซิเดชันซ้ำๆ ที่ทำให้สายโซ่สั้นลงและให้ acetyl-CoA สำหรับพลังงานและการผลิตคีโตน ความบกพร่องในการขนส่งคาร์นิทีนหรือในเอนไซม์ที่จำเพาะต่อความยาวสายโซ่จะขัดขวางการไหลเวียนนี้ ดังนั้นเนื้อเยื่อที่ต้องพึ่งพาพลังงานที่ได้จากไขมัน เช่น ตับ หัวใจ และกล้ามเนื้อโครงร่าง จะขาดเชื้อเพลิง และการผลิตคีโตนจะล้มเหลว ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำร่วมกับคีโตนต่ำ (hypoketotic hypoglycaemia) ที่เป็นลักษณะเฉพาะ สารตัวกลางที่ถูกออกซิไดซ์บางส่วนจะสะสมในรูปของ acyl-CoA และ acylcarnitine ที่สอดคล้องกัน ซึ่งทำให้แต่ละความผิดปกติมีลักษณะเฉพาะของ acylcarnitine ในเลือด นี่คือพื้นฐานสำหรับการตรวจพบโดยการคัดกรองทารกแรกเกิด ดังที่ Spiekerkoetter อธิบายไว้และ Rinaldo และคณะได้ทบทวนไว้ เนื่องจากกระบวนการนี้ส่วนใหญ่จะถูกเรียกใช้ในระหว่างการอดอาหารหรือเจ็บป่วย อาการจึงมักเป็นแบบเป็นๆ หายๆ และถูกกระตุ้นโดยความเครียด

Clinical relevance

ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมันเป็นตัวอย่างของโรคเมตาบอลิซึมชนิดขาดพลังงาน และอธิบายว่าทำไมการอดอาหารหรือการเจ็บป่วยร่วมกันจึงสามารถกระตุ้นวิกฤตเมตาบอลิซึมได้ ลักษณะเฉพาะของ acylcarnitine ที่สามารถจดจำได้ทำให้เป็นเป้าหมายสำคัญของการคัดกรองทารกแรกเกิด บทความนี้สรุปภาพรวมทางชีวเคมีและหลักฐานอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

โดยรวมแล้ว ความผิดปกติเหล่านี้เป็นองค์ประกอบสำคัญของการคัดกรองทารกแรกเกิดแบบขยาย ภาวะขาดเอนไซม์ medium-chain acyl-CoA dehydrogenase เป็นหนึ่งในความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมแต่กำเนิดที่ตรวจพบบ่อยที่สุดในหลายประชากร ในขณะที่ความบกพร่องของสายโซ่ยาวแต่ละชนิดนั้นหายากกว่า งานของ Spiekerkoetter แสดงให้เห็นว่าการคัดกรองได้เปลี่ยนแปลงสเปกตรัมทางคลินิกที่ได้รับการยอมรับอย่างไร

History

การออกซิเดชันกรดไขมันในไมโทคอนเดรียได้รับการศึกษาทางชีวเคมีตลอดช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และความบกพร่องเฉพาะในมนุษย์ได้รับการระบุตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมา เมื่อเอนไซม์วิทยาและการวิเคราะห์เมตาบอไลต์พัฒนาขึ้น การพัฒนา tandem mass spectrometry ทำให้การทำโปรไฟล์ acylcarnitine เป็นไปได้ในทางปฏิบัติ และการรวมภาวะขาดเอนไซม์ medium-chain acyl-CoA dehydrogenase และความบกพร่องที่เกี่ยวข้องในการคัดกรองทารกแรกเกิดได้เปลี่ยนการตรวจจับจากอาการที่ปรากฏไปสู่การระบุล่วงหน้าก่อนมีอาการ ซึ่งเป็นการขยายช่วงฟีโนไทป์ที่ได้รับการยอมรับดังที่ Spiekerkoetter อธิบายไว้

Key figures

• Ute Spiekerkoetter
• Piero Rinaldo
• Michael Bennett
• Charles Roe

Seminal works

• rinaldo-2002
• spiekerkoetter-2010

Frequently asked questions

ทำไมอาการของความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมันจึงมักถูกกระตุ้นโดยการอดอาหารหรือการเจ็บป่วย?

กระบวนการออกซิเดชันกรดไขมันมีความจำเป็นหลักเมื่อระดับกลูโคสต่ำ เช่น ในระหว่างการอดอาหาร การออกกำลังกายเป็นเวลานาน หรือการเจ็บป่วย เมื่อกระบวนการนี้บกพร่อง ร่างกายจะไม่สามารถเปลี่ยนไปใช้ไขมันเป็นพลังงานในช่วงเวลาดังกล่าวได้ ดังนั้นวิกฤตจึงมักเกิดขึ้นในระหว่างความเครียดจากการสลายตัว (catabolic stress)

ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำร่วมกับคีโตนต่ำ (hypoketotic hypoglycaemia) คืออะไร และเกิดขึ้นได้อย่างไร?

คือภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำที่มาพร้อมกับระดับคีโตนที่ต่ำผิดปกติ ในความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมัน กระบวนการที่บกพร่องไม่สามารถสร้างคีโตนจากไขมันได้ ดังนั้นเชื้อเพลิงคีโตนตามปกติจึงขาดหายไปแม้ว่าระดับกลูโคสจะลดลงก็ตาม